Cemaran NDMA dalam Produk Obat Ranitidin

Pada 13 September 2019, US FDA, EMA, dan Health Canada menerbitkan hasil kajian yang menyebutkan temuan pengotor nitrosamine, yakni N-nitrosodimetilamin (NDMA), dalam kadar kecil di beberapa produk ranitidin, termasuk Zantac.

NDMA tergolong senyawa yang dapat menyebabkan kanker pada manusia (karsinogenik), berdasarkan hasil uji laboratorium. Senyawa ini merupakan kontaminan lingkungan, yang dapat ditemukan dalam air dan makanan, termasuk daging, produk susu, dan sayuran.

Ranitidin adalah penghambat H2 (histamine-2), yang dapat menurunkan produksi asam lambung. Produk obat ini digunakan untuk penyembuhan dan pencegahan tukak pada lambung dan usus, serta pengobatan penyakit refluks gastroesofageal (GERD).

Atas informasi ini, pasien diharapkan tidak serta merta menghentikan pengobatan dengan ranitidine. Namun, jika pasien ingin berhenti menggunakan obat ini, direkomendasikan untuk berkonsultasi dengan tenaga medis supaya mendapatkan alternatif pengganti.

HealthSciences Authority (HSA) Singapura, pada 16 September 2019, menghentikan pasokan delapan merek produk ranitidin di negara tersebut, termasuk Zantac dalam tiga bentuk sediaan. Total ada 11 produk yang dihentikan, dari 19 produk obat ranitidin yang teregistrasi di Singapura.

Penghentian pasokan tersebut berdasarkan hasil pemeriksaan yang dilakukan HSA pada semua merek produk ranitidin yang beredar di Singapura. Delapan merek produk yang ditarik ditemukan mengandung NDMA melebihi batas penerimaan internasional, yang ditetapkan dalam nanogram dan berdasarkan keamanan jika pasien menggunakan obat tersebut setiap hari sepanjang hidupnya selama 70 tahun.

Pada 17 September 2019, BPOM RI menerbitkan informasi awal untuk tenaga professional kesehatan terkait keamanan produk yang mengandung bahan aktif ranitidin. Dalam surat tersebut, BPOM menghimbau tenaga medis untuk berhati-hati dalam meresepkan dan memberikan informasi penggunaan ranitidin pada pasien. Pada saat ini tidak ada rekomendasi penghentian terapi bagi pasien yang memerlukan. Namun, jika dengan alasan tertentu pasien ingin menghentikan terapi, harus berkonsultasi dengan tenaga profesional kesehatan.

Penarikan produk di Indonesia pertama kali diinformasikan BPOM dalam penjelasan 4 Oktober 2019. Pada lampiran penjelasan tentang penarikan obat tersebut, ada satu merek dengan perintah penarikan dan empat merek melakukan penarikan secara sukarela. Zantac Injeksi 25 mg/mL termasuk yang ditarik secara sukarela. Seminggu kemudian, BPOM memerintahkan seluruh industri farmasi pemegang izin edar produk ranitidin untuk menghentikan sementara produksi, distribusi, dan peredarannya.

Health Canada, pada 17 September 2019, meminta perusahaan yang memasarkan produk ranitidin di Kanada untuk menghentikan distribusi lebih jauh, hingga produknya terbukti tidak mengandung NDMA di atas batas yang dapat diterima. Berbeda dengan penarikan (recall), penghentian distribusi ini berarti stok yang ada di apotek dan toko obat masih boleh dijual.

Penarikan produk ranitidin di Kanada pertama kali dilakukan Sandoz, juga pada 17 September 2019. Produk yang ditarik mencakup semua lot ranitidin tablet 150 mg dan 300 mg. Empat perusahaan, yakni Apotex Inc, Pro Doc Limitee, Sanis Health Inc, dan Sivem Pharmaceuticals ULD menyusul kemudian pada 25 September 2019.

Sementara itu, pada 25 September 2019, Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) Korea Selatan menyatakan, tujuh bahan awal ranitidin mengandung NDMA dengan kadar hingga mencapai 53,50 ppm. Nilai ini jauh melewati batas 0,16 ppm, yang ditetapkan MFDS berdasarkan asumsi pemakaian dosis harian maksimal ranitidin 600 mg seumur hidup. Tujuh bahan awal tersebut diproduksi SMS Lifescience, India; SMS Pharmaceuticals, India (2); Orchev Pharma, India; Dr Reddy's, India; Union Quimico Farmaceutica, Spanyol, dan Kyongbo Pharmaceuticals, Korea Selatan. 

Selain itu, 269 produk obat mengandung ranitidin dihentikan produksi dan penjualannya di Korea Selatan (Lee, 2019a). Zantac produksi GSK Korea, yang mencakup tablet 75 mg, tablet 150 mg, dan injeksi, termasuk yang ditarik. Sebelumnya, pada 17 September 2019, MFDS mengumumkan bahwa tidak menemukan kandungan NDMA dalam produk Zantac (Lee. 2019b).   

Penarikan secara sukarela produk ranitidin di AS pertama kali diinformasikan dalam pemberitahuan FDA pada 24 September 2019. Ada 14 lot produk ranitidin kapsul yang didistribusikan Sandoz ditarik karena temuan kandungan NDMA. FDA menetapkan batas asupan NDMA harian yang dapat diterima 0,096 mikrogram atau 0,32 ppm ranitidin.

Ada dua kelompok negara di Eropa dalam menyikapi kasus NDMA dalam produk ranitidin. Jerman, Swiss, Austria, Perancis, dan Italia merupakan negara-negara yang segera melakukan penarikan setelah ada temuan kandungan NDMA dalam bets produk ranitidin yang diuji. Kelompok negara yang lain memilih menunggu dan melihat.

Badan regulasi obat Inggris, MHRA, menyusul mengumumkan penarikan produk GSK, pada 8 Oktober 2019. Empat macam produk yang ditarik adalah Zantac Sirup 150mg/10 mL, Zantac Injeksi 50 mg/2 mL, Zantac Tablet 300 mg, dan Zantac Tablet 130 mg.

Untuk pasar India, GSK menggunakan bahan baku ranitidin dari dua produsen, yakni Saraca Laboratories dan SMS Lifesciences. Pada 25 September 2019, GSK menyatakan penarikan produk Zinetac Tablet 150 mg dan 300 mg yang menggunakan bahan baku dari Saraca Laboratories. Seminggu sebelumnya EDQM membekukan sertifikat kelayakan (CEP) ranitidin Saraca Laboratories karena temuan kandungan NDMA. GSK tidak menarik produk ranitidin yang menggunakan bahan dari SMS Lifesciences. Namun, rilis dan produksi dihentikan hingga ada hasil pengujian. 

Di Hongkong, penarikan produk dimulai pada 24 September 2019. Produk yang disebutkan ditarik pertama kali adalah empat jenis Zantac, produksi GSK. Sementara di Bangladesh, badan regulasi obat negara tersebut menghentikan impor bahan baku, produksi dan penjualan produk ranitidine mulai 29 September 2019, hingga ada pemberitahuan lebih lanjut. 

Sumber cemaran NDMA

Sumber cemaran belum diketahui dan masih dalam penelusuran. Namun, ada dugaan masalah bukan pada proses sintesis seperti pada kasus ARB, melainkan masalah ketidakstabilan zat aktif.

Direktur Biro Keamanan Farmasi MFDS Kim Myungho menyebutkan, kadar NDMA dalam satu lot bahan bisa berbeda-beda, tergantung pada titik mana sampel diambil. Demikian juga dengan produk obat ranitidin. Dalam satu bets bisa tidak ditemukan NDMA, tetapi unit lain dari bets tersebut bisa mengandung NDMA. "Ini masih berupa asumsi, tetapi kami menduga ranitidin bereaksi terhadap perubahan lingkungan seperti waktu dan suhu," kata Kim.

Secara umum, pembentukan nitrosamin hanya mungkin terjadi dengan adanya amin sekunder atau tersier dan nitrit. Reaksi optimal terjadi pada pH rendah.Untuk pembentukan NDMA, persyaratan penting adalah ketersediaan amin sekunder dimetilamin (DMA).

Ranitidin memiliki gugus dimetilamin sehingga menjadi prekursor NDMA yang poten (Liu et al, 2014). DMA dan NDMA dapat terbentuk karena oksidasi ranitidin (Lv et al, 2017). Dibandingkan DMA sendiri, ranitidin memiliki laju konversi menjadi NDMA yang lebih tinggi. Laju konversi ranitidin di atas 60 persen, sedangkan DMA kurang dari 3 persen (Roux et al, 2012). Dari tingginya laju konversi tersebut, ranitidin diduga dapat membentuk nitrosamin tanpa perlu berubah dulu menjadi DMA, meskipun jalur reaksi spesifik masih belum diketahui (Krasner et al, 2013).

Ranitidin juga merupakan senyawa C-nitro (ChEBI). Beberapa senyawa C-nitro diketahui dapat menjadi bahan penitrosasi dalam pembentukan nitrosamin (Fan et al, 1978). Entitas 2-nitro-1,1-vinildiamino bersifat reaktif, yang dapat menyebabkan molekul ranitidin mengalami hidrolisis, baik dalam kondisi asam maupun basa (Jamrogiewicz dan Lukasiak, 2009). 

Wolfgang Hinz, pakar kimia medisinal berpendapat, gugus amina tersier dan gugus nitro pada ranitidin, berpotensi untuk terlepas dan bereaksi membentuk NDMA.

Hampir semua reaksi menggunakan pelarut sebagai media. Bagaimana dengan ranitidin tablet? Stabilitas padatan dan bentuk sediaan padat dapat dipengaruhi lapisan lengas yang terserap, pada permukaan padatan tersebut (Cartensen, 1974). 

Ranitidin bersifat delikuesens, artinya dapat menyerap kelembapan di sekitarnya dan kemudian terlarut di dalamnya, ketika kelembapan relatif lingkungan melebihi kelembapan relatif kritis (RH₀). RH₀ ranitidin 76% pada suhu 25°C dan 67% pada suhu 45°C (Teraoka et al, 1993; Salameh dan Taylor, 2005). Adanya senyawa pengotor pada permukaan dan bahan tambahan tertentu dapat menurunkan RH₀ (Uzunarslan dan Akbuga, 1991; Guerrieri et al, 2006).

Kelembapan, suhu tinggi, cahaya dan oksigen merupakan faktor penyebab degradasi ranitidin dalam kondisi padat, dengan ditandai perubahan warna menjadi lebih gelap dan bau seperti sulfur yang tidak enak (Jamrogiewicz dan Wielgomas, 2013). Untuk mengatasi masalah yang bisa mempengaruhi stabilitas ranitidin ini, kontrol perlu diterapkan pada pemilihan yang tepat untuk bahan tambahan, proses produksi, sistem kemasan primer, dan lingkungan manufaktur.

Sebagai tambahan, penelitian yang dilakukan terhadap 10 subyek yang diberi ranitidin 150 mg menunjukkan peningkatan ekskresi NDMA dalam urin 24 jam hingga 400 kali kondisi tanpa pemberian obat. Jika tanpa obat, NDMA yang diekskresikan 110 ng, setelah pemberian ranitidin meningkat menjadi 47.600 ng (Zeng dan Mitch, 2016). Apakah ini ada kaitannya dengan peningkatan risiko kanker kantong kemih pada penderita tukak lambung, yang bisa saja karena ranitidin (Michaud et al, 2004)?

FDA membantah pendapat NDMA dapat terbentuk dari ranitidin saat berada dalam cairan lambung. Pengujian yang dilakukan FDA, berupa pemaparan ranitidin dalam asam lambung buatan dengan diet normal tidak menunjukkan pembentukan NDMA. Demikian juga hasil pemaparan dalam cairan usus halus simulasi. Namun, FDA masih meneliti kemungkinan pembentukan NDMA karena ranitidin di dalam tubuh.

Metode pemeriksaan

US FDA juga memublikasikan metode LC-HRMS untuk memberikan opsi pemeriksaan NDMA dalam bahan awal dan produk obat ranitidin bagi regulator dan industri. Pengotor NDMA dipisahkan dari ranitidin menggunakan kromatografi fase balik dan dideteksi menggunakan spektrometer massa resolusi-tinggi dan akurasi massa-tinggi (HRAM-MS). Dalam daftar peralatan, US FDA menggunakan detektor spektrometer massa hibrida quadrupole-orbitrap, dengan rentang pindai 50-95 m/z dan resolusi 35.000.

US FDA menyebutkan, metode berbasis GC dapat memberikan peningkatan kadar NDMA pada bahan uji, sehingga metode alternatif yang dapat mencegah peruraian ranitidin dan membentuk NDMA lebih lanjut diperlukan. Suhu gerbang suntik GC biasanya diatur dengan suhu di atas 200 derajat Celsius. Adanya prekursor dalam sampel dapat menyebabkan nitrosamin terbentuk dalam gerbang suntik. Sedangkan pada LC, suhu gerbang suntik pada suhu ruang sehingga pembentukan nitrosamin dapat dihindari (Fan dan Fine, 1978; Krull et al, 1978). Alasan ini yang membuat US FDA lebih memilih mengembangkan metode LC-HRMS. 

Metode yang lebih bisa diterapkan luas, yakni menggunakan Triple Quad LC-MS/MS, dirilis US FDA pada 23 Oktober 2019.

Referensi:

Cartensen JT (1974) Stability of solids and solid dosage forms. J. Pharm. Sci. 63(1): 1-14

Fan TY, Fine DH (1978) Formation of N-nitrosodimethylamine in the injection port of a gas chromatograph: an artifact in nitrosamine analysis. J. Agric. Food. Chem. 26(6): 1471-1472

Fan TY, Vita R, Fine DH (1978) C-nitro compounds: a new class of nitrosating agents. Toxicol. Lett. 2(1): 5-10

Guerrieri P, Salameh AK, Taylor LS (2006) Effect of small levels of impurities on the water vapor sorption behavior of ranitidine HCl. Pharm. Res. 24(1): 147-156

Jamrogiewicz M, Lukasiak J (2009) Short term monitor of photodegradation processes in ranitidine hydrochloride observed by FTIR and ATR-FTIR. J. Food. Drug Anal. 17(5): 342-347

Jamrogiewicz M, Wielgomas B (2013) Detection of some volatile degradation products released during photoexposition of ranitidine in a solid state. J. Pharm. Biomed. Anal. 76: 177-182

Krasner SW, Mitch WA, McCurry DL, Hanigan D, Westerhoff P (2013) Formation, precursors, control, and occurrence of nitrosamines in drinking water: a review. Water Res. 47(13): 4433-4450

Krull IS, Fan TY, Fine DH (1978) Problem of artifacts in the analysis of N-nitroso compounds. Anal. Chem. 50(6): 698-701

Lee HS (2019a) Ranitidine heartburn drugs banned due to carcinogen risk. Korea Biomedical Review. http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=6506

Lee HS (2019b) Regulator finds no trace of carcinogen in GSK's heartburn drugs. Korea Biomedical Review. http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=6450 

Liu YD, Selbes M, Zheng C, Zhong R, Karanfil T (2014) Formation mechanism of NDMA from ranitidine, trimethylamine, and other tertiary amines during chloramination: a computational study. Environ. Sci. Technol. 48(15): 8653-8663

Lv J, Wang L, Li Y (2017) Characterization of N-nitrosodimethylamine formation from the ozonation of ranitidine. J. Environ. Sci. DOI: 10.1016/j.jes.2017.05.028

Michaud DS, Mysliwiec PA, Aldoori W, Willett WC, Giovannucci E (2004) Peptic ulcer disease and the risk of bladder cancer in a prospective study of male health professional. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13(2): 250-254

Roux JL, Gallard H, Croue JP, Papot S, Deborde M (2012) NDMA formation by chloramination of ranitidine: kinetics and mechanism. Environ. Sci. Technol. 46(20): 11095-11103

Salameh AK, Taylor LS (2005) Deliquescence in binary mixtures. Pharm. Res. 22(2): 318-324

Teraoka R, Otsuka M, Matsuda Y (1993) Effects of temperature and relative humidity on the solid-state chemical stability of ranitidine hydrochloride. J. Pharm. Sci. 82(6): 601-604

Uzunarslan K, Akbuga J (1991) Moisture adsorption and effect of adsorbed water on the powder and compaction properties of ranitidine hydrochloride. Pharmazie 46(4): 273-275

Zeng T, Mitch WA (2016) Oral intake of ranitidine increases urinary excretion of N-nitrosodimethylamine. Carcinogenesis 37(6): 625-634