Valsartan dan Pengotor NDMA

Pada 5 Juli 2018, EMA menerbitkan surat dengan nomor EMA/459276/2018, yang menyebutkan hasil kajian obat-obat yang mengandung valsartan dari Zhejiang Huahai Pharmaceuticals, Linhai, China dan memutuskan beberapa obat valsartan ditarik dari UE. Valsartan yang dipasok Zhejiang Huahai dilaporkan memiliki kandungan pengotor N-nitrosodimethylamine (NDMA) yang mungkin (probable) karsinogenik terhadap manusia. Surat edaran tersebut ditindaklanjuti dengan penarikan produk yang menggunakan valsartan dari produsen Zhejiang Huahai tersebut dari 22 negara di Eropa dan Kanada.

Di Indonesia, pada 12 Juli 2018, BPOM merilis penjelasan tentang penarikan obat antihipertensi yang mengandung zat aktif valsartan. Dua industri farmasi yang menggunakan bahan baku valsartan produksi Zhejiang Huahai menarik produknya secara sukarela (voluntary recall). Produk yang ditarik tersebut adalah Varten (Actavis) dan Valesco (Dipa Pharmalab).

NDMA merupakan bahan kimia organik yang agak mudah menguap dan larut dalam air. Bahan ini telah digunakan sejak dalam dalam industri kimia. Mulai dari pertengahan 1950-an hingga April 1976, NDMA diproduksi dan menjadi produk antara dalam pembuatan bahan bakar roket, 1,1-dimethylhydrazine. NDMA juga digunakan sebagai penghambat nitrifikasi tanah, pemlastis karet dan polimer, pelarut dalam industri plastik dan serat, antioksidan, pelunak copolimer, dan bahan tambahan untuk pelumas. 

Bahan karsinogenik ini dapat ditemukan dalam bahan makanan, seperti keju, minyak kedelai, buah dalam kaleng, beragam produk daging (daging asap, daging bakar), ikan dan produk ikan, dan minuman beralkohol (Najm dan Trussel, 2001). Asap rokok tembakau mengandung NDMA dalam kadar tinggi (Tricker et al, 1991; Rodgman dan Perfetti, 2013).

NDMA pada valsartan dapat bersumber dari air, misalnya dari pengolahan air, khususnya yang menggunakan resin penukar ion (Fiddler e al, 1977; Gough et al, 1977; Kimoto et al, 1980) dan disinfeksi menggunakan oksidan kuat (Andrzejewski et al, 2005). Selain itu, NDMA juga bisa terbentuk selama pengolahan air minum dan air limbah (Najm dan Trussel, 2001; Sgroi et al, 2018). Di China, NDMA ditemukan di air bahan baku dan air hasil pengolahan dalam kadar lebih tinggi dibandingkan yang pernah dilaporkan di Kanada dan Amerika Serikat (Wang et al, 2016). 

Dugaan sumber kontaminasi 
Pada 6 Agustus 2018, Kementerian Obat dan Makanan Korea Selatan melarang peredaran produk yang mengandung valsartan ex Daebong. Dasar pelarangan adalah temuan kadar NDMA di atas 0,3 ppm dari bahan tersebut. Sumber NDMA diduga berasal dari crude valsartan, yang diimpor dari Zhuhai Rundu Mintong Pharmaceutical, China. 

Sebelumnya, pada 17 Juli 2018, EMA menerbitkan surat nomor EMA/485921/2018, yang merupakan hasil kajian lebih lanjut mengenai valsartan produksi Zhejiang Huahai. Surat itu menyebutkan dugaan NDMA sebagai hasil samping dari proses yang diubah dan mulai diterapkan sejak 2012. 

Zhejiang Huahai memiliki dokumen paten CN104045602A tanggal 28 Juni 2014, mengenai proses penyiapan tetrazole untuk valsartan. Dalam dokumen tersebut terdapat proses yang melibatkan pelarut dimethylformamide (DMF) dan reagen natrium nitrit. 

DMF dapat mengandung dimethylamine, yang merupakan hasil urainya dan dapat menjadi bahan dasar pembentukan NDMA sebagai hasil reaksi dengan asam nitrit dari larutan garam nitrit (Mitch dan Sedlak, 2002). Keberadaan NDMA dapat dicegah dengan proses sintesis yang tidak menggunakan kedua bahan tersebut.

Referensi

Andrzejewski P, Kasprzyk-Hordern B, Nawrocki J (2005) The hazard of N-nitrosodimethylamine (NDMA) formation during water disinfection with strong oxidants. Desalination 176(1-3): 37-45

BPOM (2018) Penjelasan BPOM RI tentang penarikan obat antihipertensi yang mengandung zat aktif valsartan. https://www.pom.go.id/new/view/more/klarifikasi/88/PENJELASAN-BPOM-RI--TENTANG--PENARIKAN-OBAT-ANTIHIPERTENSI-YANG-MENGANDUNG-ZAT-AKTIF-VALSARTAN.html 

EMA (2018) EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity: Some valsartan medicines being recalled across the EU. EMA/459276/2018 tanggal 5 Juli 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/07/WC500251498.pdf 

EMA (2018) Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance: Assessing potential impact on patients is priority. EMA/485821/2018 tanggal 17 Juli 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/07/WC500252167.pdf 

Fiddler W, Pensabene JW, Doerr RC, Dooley CJ (1977) The presence of dimethyl- and diethyl-nitrosamines in deionized water. Fd. Cosmet. Toxicol. 15(5): 441-443

Gough TA, Webb KS, McPhail MF (1977) Volatile nitrosamines from ion-exchange resins. Fd. Cosmet. Toxicol. 15(5): 437-440

Kimoto WI, Dooley CJ, Carre J, Fiddler W (1980) Role of strong ion exchange resins in nitrosamine formation in water. Water Research 14(7): 869-876

Mitch WA, Sedlak DL (2002) Formation of N-nitrosodimethylamine (NDMA) from dimethylamine during chlorination. Environ. Sci. Technol. 36(4): 588-595

Najm I, Trussell RR (2001) NDMA formation in water and wastewater. Journal AWWA 93:92-99

Rodgman A, Perfetti TA (2013) The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke. Boca Raton: CRC Press

Sgroi M, Vagliasindi FGA, Snyder SA, Roccaro P (2018) N-Nitrosodimethylamine (NDMA) and its precursors in water and wastewater: A review on formation and removal. Chemosphere 191: 685-703

Tricker AR, Ditrich C, Preussmann R (1991) N-nitroso compounds in cigarette tobacco and their occurrence in mainstream tobacco smoke. Carcinogenesis 12(2): 257-261

Wang W, Yu J, An W, Yang M (2016) Occurrence and profiling of multiple nitrosamines in source water and drinking water of China. Sci. Total Environ. 551-552: 489-495