Fotostabilitas Bahan Aktif dan Produk Obat

Cahaya dapat menyebabkan peruraian obat. Istilah “cahaya” (light) seharusnya hanya digunakan untuk radiasi optikal dalam rentang spektral kepekaan mata, yaitu dalam rentang panjang gelombang 380 dan 780 nm. Dari terminologi ini, tidak ada yang dinamakan “cahaya ultraviolet” atau “cahaya inframerah”. Radiasi di luar rentang panjang gelombang 380 dan 780 nm tidak boleh disebut sebagai cahaya (McCluney, 1994; Angelo, 2007). Namun, radiasi ultraviolet, yang didefinisikan sebagai radiasi elektromagnetik dalam rentang 10 hingga 380 nm tetap dibahas di sini karena radiasi ini yang lebih sering menyebabkan peruraian daripada cahaya tampak.

Fotodegradasi diawali dengan penyerapan foton dari sinar inframerah, sinar tampak, sinar ultraviolet, atau bentuk lainnya dari radiasi elektromagnetik. Sebagai akibatnya, molekul obat mengalami eksitasi:

h adalah konstanta Planck (6,626 x 10–34 J s), sedangkan ν adalah frekuensi sinar. Hasil dari keduanya, hν, adalah energi foton. Hasil eksitasi tersebut, yang merupakan produk antara, dapat bereaksi lebih lanjut, bahkan dalam kondisi tanpa cahaya.

Kadang-kadang, eksipien atau komponen lain (photosensitiser) dalam sistem yang menyerap foton dan kemudian memindahkan energi ke bahan aktif sehingga membentuk A*.  Skenario ini disebut sebagai fotodegradasi tidak langsung. Konsekuensi dari reaksi sensitisasi ini adalah bahan obat dengan spektra serapan yang tidak tumpang tindih dengan spektra sumber foton pun masih dapat mengalami fotodegradasi dalam produk. Karena itu, fotostabilitas lebih baik dilakukan terhadap produk dengan formulasi lengkap ketimbang hanya dinilai berdasarkan bahan aktif sendiri.

Bahan lain yang bisa terdapat dalam produk, yang berasal dari udara, dan mudah mengalami fotoeksitasi adalah oksigen. Gas ini dapat memiliki beberapa kondisi. Kondisi dasarnya adalah triplet (3O2), yang dapat mengalami eksitasi menjadi kondisi singlet (1O2) yang lebih reaktif. Bentuk singlet ini yang utamanya menyebabkan masalah oksidasi, terutama pada ikatan tidak jenuh (Loftsson, 2014).

Kembali pada rumus energi cahaya di atas, frekuensi tergantung pada panjang gelombang sinar (λ):

c adalah kecepatan cahaya (2,998 x 108 m s–1). Warna biru yang memiliki panjang gelombang lebih pendek memiliki energi foton yang lebih tinggi dibandingkan warna merah. Akibatnya, bahan aktif obat dan produk obat lebih rentan mengalami degradasi oleh sinar biru dan ultraviolet dibandingkan sinar merah.

Foton dari ultraviolet dengan panjang gelombang 300 nm memiliki energi hingga 400 kJ mol–1, setara dengan energi ikatan senyawa organik. Jika suatu senyawa dapat menyerap radiasi dalam rentang sinar ultraviolet hingga sinar tampak maka artinya senyawa tersebut menyerap energi yang memadai untuk memecah ikatan dalam molekulnya. Jadi, kemampuan senyawa untuk menyerap radiasi merupakan syarat senyawa tersebut mungkin dapat berperan serta dalam proses fotokimia, yang menyebabkan peruraian senyawa itu sendiri, atau senyawa lain dalam formulasi (Moore, 2004). Hal ini sesuai dengan hukum Grotthuss–Draper yang menyatakan bahwa bahwa perubahan kimia karena cahaya dapat terjadi hanya jika ada radiasi yang diserap oleh sistem yang bereaksi. Dengan demikian, spektra serapan dapat digunakan sebagai sarana prediksi tercepat panjang gelombang yang merupakan titik sensitif suatu senyawa untuk bisa mengalami fotoreaksi. Dalam hal ini, kecepatan fotodegradasi tergantung pada tumpang tindih (overlap) antara spektra serapan bahan dan spektra sumber cahaya yang memapar produk obat (Loftsson, 2014). Rentang spektra cahaya yang dapat menyebabkan fotodegradasi ini disebut sebagai panjang gelombang kausatif (causative wavelengths) (Templeton et al, 2005).

Theodore Grotthuss (1785-1822) dan John William Draper (1811-1882). Grotthuss, nama lengkapnya lumayan panjang, yakni Freiherr Christian Johann Dietrich Theodor von Grotthuss, adalah ahli kimia Jerman kelahiran Leipzig. Sedangkan Draper adalah ilmuwan Inggris-Amerika kelahiran Lancashire, Inggris. Keduanya secara terpisah, Grotthuss pada 1817 dan Draper pada 1842, merumuskan hukum dasar fotokimia.

Spektra senyawa dan distribusi kekuatan spektra lampu yang digunakan. Fotoreaksi dapat terjadi di area tumpang tindih antara kedua spektra karena ketersediaan energi untuk diserap senyawa (Templeton et al, 2005)

Beberapa bahan aktif obat dan eksipien memiliki warna, yang artinya bahan-bahan tersebut dapat menyerap cahaya pada area sinar tampak. Warna yang ditampilkan adalah warna komplementer dari cahaya yang diserap, misalnya serbuk merah menyerap cahaya biru. Sebagian besar bahan berwarna putih, yang berarti tidak menyerap radiasi di area sinar tampak. Tetapi, bahan-bahan berwarna putih ini bisa saja menyerap radiasi sinar ultraviolet, tergantung pada struktur kimianya. Keberadaan cincin aromatik dan ikatan rangkap terkonjugasi mengandung N, S, atau O dalam struktur kimia mengindikasikan kemampuan bahan tersebut untuk menyerap cahaya (Moore, 2004).

Hukum Stark–Einstein tentang ekivalensi fotokimia menyatakan bahwa satu radiasi foton dapat diserap oleh hanya satu molekul (Denisov dan Afanas’ev, 2005). Berdasarkan hukum ini, energi yang diserap oleh tiap mol reaktan adalah:

Dengan N adalah bilangan Avogadro, yakni 6,022 x 1023 mol–1, maka diperoleh:

Nhc dengan besaran 0,1196 J m mol–1 ini disebut konstanta Molar Planck. Dengan menggunakan Å sebagai satuan panjang gelombang (1 Å =  0,1 nm = 10–10 m) dan 1 J = 4,184 kalori, maka diperoleh:

Besaran energi yang mengaktifkan 1 mol reaktan ini disebut 1 Einstein (Upadhyay, 2006 pp. 115-116; Marrion and Dunk, 2004 pp. 170-171).

Johannes Stark (1874-1957) dan Albert Einstein (1879-1955)

Kecepatan fotodegradasi tergantung pada kecepatan penyerapan cahaya oleh sistem dan juga efisiensi proses fotokimia. Dalam formulasi yang mengandung obat dalam kadar rendah, reaksi fotokimia primer mengikuti kinetika orde pertama. Kecepatan fotoeksitasi reaktan dapat dinyatakan dengan:

Dalam persamaan tersebut, Iabs adalah intensitas cahaya yang terserap dalam satuan Einstein cm–2 s–1, l adalah panjang sampel (jarak yang harus ditempuh cahaya dalam sampel) dalam sentimeter, dan 1000 digunakan untuk mengubah dari sentimeter kubik ke liter, sehingga kecepatan dapat dinyatakan dalam satuan M s–1. Persamaan tersebut berdasarkan asumsi reaksi eksitasi terjadi akibat penyerapan foton tunggal. Berdasarkan hukum Beer-Lambert, intensitas cahaya yang ditransmisikan melalui sampel (Itrans) dapat dinyatakan sebagai:

Io adalah intensitas cahaya awal, ε adalah absorptivitas molar senyawa A, dan [A] adalah kadar senyawa A sebagai reaktan. Intensitas cahaya yang terserap dapat ditentukan dari selisih antara intensitas cahaya sebelum dan sesudah melewati sampel:

Dengan menerapkan Deret Taylor pada fungsi eksponensial (lihat eFunda – Thanks to Yonathan Ferry):

Jika kadar reaktan kecil, maka hanya dua bagian awal dari persamaan itu yang dapat diperhitungkan, sehingga persamaan Iabs dapat menjadi:

Hasil substitusi persamaan tersebut pada persamaan kecepatan reaksi adalah:

Persamaan terakhir tersebut sesuai dengan kinetika orde pertama. Kinetika menjadi semakin rumit pada kadar tinggi dan dalam kondisi padat karena cahaya lebih banyak terserap di daerah permukaan produk (Florence dan Attwood, 2006). Obat pada permukaan berperan sebagai filter dan mencegah transmisi foton masuk lebih jauh ke produk. Dalam kondisi pekat ini order reaksi lebih mengikuti orde nol, dengan kecepatan penyerapan foton sebagai langkah penentu kecepatan reaksi (Kristensen, 2004).

Proses degradasi yang disensitisasi eksipien atau pengotor yang ada dalam formulasi atau oleh obat itu sendiri (self-sensitization) mengikuti kinetika reaksi orde kedua jika kadarnya rendah. Reaksi antara molekul obat tereksitasi dengan oksigen atau eksipien juga mengikuti kinetika orde kedua. Kecepatan degradasi fotokimia dalam kondisi ini ditentukan oleh kadar kedua bahan yang bereaksi. (Kristensen, 2004)

Efisiensi suatu proses fotokimia adalah rasio antara jumlah bahan yang bereaksi dan jumlah foton yang diserap,  yang diekspresikan sebagai hasil kuantum (ɸ). Jika ɸ = 1 maka setiap foton yang diserap menghasilkan satu reaksi kimia. Jika ɸ < 1 maka ada reaksi lain yang terjadi, yang berkompetisi dengan reaksi fotokimia utama. Sedangkan, jika ɸ > 1 maka merupakan indikasi adanya reaksi berantai (Marrion and Dunk, 2004).

Reaksi fotokimia tidak bergantung pada suhu untuk melakukan aktivasi molekul. Karena itu kecepatan reaksi fotodegradasi juga tidak tergantung suhu. Namun, saat aktivasi dapat terjadi peningkatan energi kinetik akibat tumbukan antarmolekul sehingga menaikkan suhu sistem. Karena itu, reaksi fotokimia dapat diikuti oleh reaksi termal (Sinko dan Singh, 2011).

Spektra sumber cahaya

Cahaya dari berbagai sumber dapat menerpa bahan aktif obat dan produk obat, selama proses produksi, penyimpanan, dan selama pemakaiannya. Sinar matahari merupakan sumber cahaya yang paling kaya spektra. Dengan intensitas sinar yang tinggi, sinar ini paling berpotensi menimbulkan fotoreaksi.

Sinar artifisial yang sering digunakan, baik di industri farmasi, saat distribusi, dan penyimpanan di rumah tangga antara lain:

1. Lampu pijar (incandescence lamp)

2. Lampu lucutan (discharge lamp)

3. Lampu LED

Lampu pijar merajai pasar lampu pada abad 20. Cahaya lampu ini, sesuai dengan namanya, berasal dari hasil pemijaran filamen saat dilewati arus listrik. Saat ini, penggunaan lampu pijar sudah mengalami penurunan karena masalah utamanya, yakni efisiensi rendah dan usia lampu pendek. Pada Maret 2008, Komisi Eropa menerapkan kebijakan menghindari pemakaian lampu non-efisien untuk rumah tangga, dengan tenggat periode waktu antara 2009-2012 untuk penggantian lampu pijar dengan lampu yang lebih efisien seperti lampu halogen, fluoresens, dan LED.  Meskipun demikian, lampu pijar memiliki spektra dengan distribusi yang halus dan kesesuaian warna yang lebih baik dibandingkan tipe lampu yang lain. Hal ini menyebabkan lampu pijar lebih memberikan rasa nyaman pada mata. Kelebihan yang lain, lampu pijar lebih mudah diatur tingkat redupnya tanpa mematikan lampu (Giannuzzi dan Sansoni, 2015).  

Komponen utama lampu pijar tradisional adalah filamen, yang seringkali terbuat dari tungsten, yang ditopang oleh penyangga yang berbahan dasar molybdenum dan terhubung pada sumber listrik. Saat arus listrik mengalir melalui filamen, suhu mengalami peningkatan dan filamen tersebut memijar dengan menghasilkan panas dan cahaya.

Bagian dalam bola lampu awal mulanya vakum. Namun, dalam teknologi yang lebih baru, bagian dalam bola lampu diisi dengan gas inert seperti argon, nitrogen, argon, atau xenon.  Penambahan gas ini dimaksudkan untuk memperlambat loncatan listrik melalui filament dan menghambat penguapan tungsten saat suhu meningkat. Tetapi, penambahan gas inert tersebut menurunkan efisiensi karena efek pendinginan sehingga filament memerlukan tenaga lebih untuk mencapai suhu pemijaran. Untuk mengatasi ini, filament dibentuk spiral, bukan hanya kawat lurus. Dengan bentuk spiral, efek pendinginan bisa diturunkan karena hanya permukaan spiral yang lebih banyak terpapar gas.

Seperti sekilas disebutkan, saat suhu filamen naik, terjadi penguapan tungsten. Kecepatan proses penguapan ini tidak tetap, tetapi semakin tinggi seiring peningkatan suhu. Efek  utama proses ini adalah penggelapan pada bagian dalam gelas bola lampu akibat deposit tungsten, sehingga terjadi penurunan tingkat terang lampu. Untuk mengatasi masalah ini, senyawa halogen, yakni bromin atau iodin, dicampurkan dalam gas inert pengisi bola lampu, beserta sejumlah kecil oksigen. Campuran ini mengembalikan tungsten yang teruapkan ke kawat filamen. Lampu pijar jenis ini disebut lampu halogen (Giannuzzi dan Sansoni, 2015).

Siklus regeneratif halogen, yang dapat dibagi menjadi 3 tahap: (a) Sebelum ada tegangan listrik, semua komponen lampu berada pada suhu ruang. Saat terjadi tegangan listrik, suhu filamen meningkat hingga 2500-3000°C, menyebabkan pemanasan gas pengisi dan bola lampu hingga 400-1000°C. Perbedaan suhu antara filamen dan bola lampu menimbulkan gradient suhu sehingga terjadi arus konvensi gas pengisi. Saat bola lampu mencapai suhu 200-250°C, siklus dimulai dan atom tungsten mulai mengalami penguapan dari filamen. (2) Uap tungsten bereaksi dengan uap halogen dan oksigen membentuk tungsten oksihalida. Proses ini mencegah deposisi tungsten pada permukaan dalam bola lampu. Senyawa oksihalida tersebut bersirkulasi dalam bola lampu, mengikuti arus konveksi hingga kembali mencapai filamen panas, yang menyebabkan senyawa ini terdisosiasi menjadi bentuk atomnya. (3) Atom tungsten dalam fasa uap melampaui kesetimbangan stabil sehingga tungsten tersebut akan redeposit ke filamen. Sedangkan oksigen dan halida berdifusi kembali sebagai uap untuk pengulangan siklus (Giannuzzi dan Sansoni, 2015).

Dalam lampu lucutan, cahaya dihasilkan oleh eksitasi gas yang ada di dalam tabung lampu dengan menggunakan lucutan listrik kuat. Voltase atau tegangan listrik diberikan pada dua elektroda yang terdapat di dalam tabung, yang pada nilai ambang tertentu menyebabkan loncatan listrik di antaranya sehingga mengionisasi atom gas. Hasilnya, terjadi emisi energi dalam bentuk radiasi sinar tampak, ultraviolet, dan inframerah. (Reggiani dan Sansoni, 2015). Berdasarkan gas pemicu yang digunakan, lampu lucutan dapat dikelompokkan menjadi:

• Lampu fluorensens
• Lampu natrium
• Lampu merkuri
• Lampu halida logam

Lampu fluoresens pertama kali diperkenalkan pada 1936 di Paris dan kemudian mulai digunakan di Amerika Serikat pada 1938. Gas yang pertama kali digunakan adalan neon. Dari sinilah lampu fluoresens juga dikenal sebagai lampu neon, meskipun pada kenyataannya sekarang sebutan ini bisa dikatakan tidak benar, karena gas yang lebih umum digunakan saat ini adalah kripton dan argon. Bagian dalam tabung dilapisi campuran serbuk fosfor. Saat tegangan diberikan pada kedua elektrode, atom gas mengalami eksitasi dan kemudian memancarkan energi berupa radiasi sinar tampak dan ultraviolet. Radiasi ultraviolet yang memiliki energi lebih besar ini kemudian merangsang fosfor untuk memberikan efek fluoresensi. Campuran fluoresens tersebut berupa campuran fosfor dan beragam unsur (kalsium tungstat, zink silikat, strontium pirofosfat, dll).

Jenis dan komposisi campuran fosfor ini merupakan penentu mutu kromatik dan sesuaian warna dari cahaya yang dihasilkan. Formulasi campuran fosfor ini merupakan rahasia masing-masing perusahaan pembuat lampu, meskipun produk bisa dijual dengan penamaan yang sama, yakni warm, neutral, atau cool white. Bahkan dalam perusahaan yang sama, dengan formulasi yang sama, tiap bets produk bisa memberikan perbedaan tampilan dan persepsi warna putih yang berbeda.

Beralih ke lampu natrium. Lampu golongan ini memiliki efisiensi dan tingkat penerangan yang tinggi sehingga seringkali digunakan sebagai lampu jalan atau dalam bangunan yang luas. Sesuai dengan namanya, tabung lampu diisi dengan gas natrium. Setelah terjadi eksitasi, atom gas natrium tersebut memancarkan radiasi sinar tampak di panjang gelombang sinar kuning hingga jingga. Karena itu lampu natrium merupakan lampu monokromatik, dan sebagai imbasnya memiliki sesuaian warna yang sangat rendah.

Berdasarkan tekanan di dalam tabung, lampu natrium bisa dibedakan menjadi lampu tekanan rendah dan lampu tekanan tinggi. Bagian dalam tabung lampu natrium tekanan rendah (LPS/SOX) sama sekali tidak diberikan serbuk merkuri dan timah sehingga warna yang dihasilkan hanya memiliki panjang gelombang sekitar 589 nm, dengan warna kuning-jingga. Sedangkan lampu natrium tekanan tinggi (HPS/SON) dapat memiliki rentang panjang gelombang spektra yang lebih lebar, sehingga sesuaian warnanya lebih baik dibandingkan LPS/SOX.

Lampu merkuri memiliki prinsip yang sama dengan lampu sodium. Perbedaannya hanya pada gas yang ada di dalam tabung, yang utamanya adalah uap merkuri. Lampu ini sudah mulai mengalami penurunan produksi dan pemakaiannya karena bahan yang digunakan termasuk kategori berbahaya bagi kesehatan dan lingkungan.

Lampu halida logam merupakan hasil pengembangan terakhir golongan lampu lucutan. Pemakaian campuran halida, yakni senyawa iodium, mampu memperlebar dan memperkaya spektra yang dihasilkan, sehingga cahaya yang dihasilkan lebih putih dan terang, serta dengan sesuaian warna yang lebih baik. Komposisi dan karakteristik campuran, sama seperti pada lampu fluoresens, merupakan rahasia masing-masing perusahaan, sehingga akan sulit mendapatkan spektra yang benar-benar mirip antara produk dari berbagai produsen. Dalam satu formula yang sama pun sulit mendapat fitur spektra yang benar-benar identik antarbets, bahkan antarproduk dalam bets yang sama.

LED merupakan singkatan dari Light Emitting Diode. Jadi, LED sebenarnya adalah komponen elektronik, suatu diode, komponen yang menyalurkan arus listrik ke satu arah. Hingga saat ini belum ada LED yang memancarkan warna putih. Dari mana lampu LED mendapatkan warna putih? Ada dua strategi, yang pertama menggunakan campuran LED yang masing-masing mengeluarkan tiga warna primer berbeda, yakni  biru, hijau, dan merah; dan yang kedua menggunakan bahan fosfor untuk mengubah cahaya monokromatik LED biru atau ultraviolet menjadi warna putih berspektrum lebar.

Perbandingan spektra antara sinar matahari, cahaya dari lampu pijar dan beberapa jenis lampu lucutan. Untuk lampu LED yang ditampilkan di sini hanya yang menggunakan fosfor.

Kekuatan cahaya

Dalam Petunjuk Operasional CPOB, BPOM memberikan pedoman tingkat pencahayaan ruang dalam industri farmasi (BPOM, 2009):

Rekomendasi kekuatan cahaya untuk ruangan/daerah kegiatan (BPOM, 2009)

Apa yang dimaksud dengan kekuatan cahaya di sini? Untuk memahami hal ini, kita perlu meninjau ke bidang ilmu terkait, yakni radiometri dan fotometri.

Radiometri adalah suatu sistem dari konsep, terminologi, hubungan matematika, alat ukur, dan satuan ukur yang digunakan untuk menggambarkan dan mengukur radiasi dan interaksinya dengan benda (McCluney, 1994). Radiasi sendiri didefinisikan sebagai perambatan energi dalam beragam bentuk melalui ruang.  Radiasi elektromagnetik yang tercakup dalam radiometri berada dalam rentang frekuensi antara 3 x 1011 dan 3 x 1016 Hz atau dalam rentang panjang gelombang antara 0,01 dan 1000 μm. Sedangkan fotometri dapat dikatakan sebagai bagian dari radiometri, dengan rentang panjang gelombang yang lebih sempit, sesuai dengan kepekaan mata, yakni dalam rentang panjang gelombang cahaya tampak, antara 380 dan 780 nm (Palmer dan Grant, 2010; Giannini, 2015).

Mata mampu melihat sinar tampak karena reseptor yang ada pada retina. Ada dua macam reseptor, yakni kerucut dan batang, yang masing-masing memiliki kepekaan yang berbeda terhadap sinar tampak dan bekerja pada kondisi tingkat penerangan (iluminans) yang berbeda. Dalam lingkungan yang terang, reseptor kerucut lebih berperan dan memberikan penglihatan fotopik. Sedangkan saat berada dalam lingkungan yang gelap, reseptor batanglah yang lebih berperan dan memberikan penglihatan skotopik. Ada kalanya, saat kondisi remang, kedua reseptor aktif dan memberikan penglihatan mesopik (Ohta dan Robertson, 2005).

Kepekaan spektral fotopik V(λ) memiliki rentang panjang gelombang dari 380 hingga 780 nm, yang dianggap sebagai batas spektrum sinar tampak. Kepekaan maksimum ada pada panjang gelombang 555 nm, yang berada pada area warna kuning hijau. Kepekaan spektral skotopik V’(λ) memiliki batas kepekaaan panjang gelombang terpendek yang sama pada 380 nm, tetapi batas kepekaan maksimum hanya pada 640 nm. Kepekaan maksimum juga mengalami pergeseran ke warna biru, yakni pada panjang gelombang 507 nm.

Kepekaan spektral fotopik dan skotopik (Sumber: Prismalence)

Ada empat kuantitas dasar radiometri, yang menjadi pusat baik untuk radiometri maupun fotometri. Daftar kuantitas dasar tersebut, beserta lambang dan satuan sistem metriknya dapat dilihat dalam tabel di bawah.

Subskrip v dalam lambang kuantitas fotometrik (singkatan dari visual atau visible) menggantikan subskrip e (singkatan dari energy) dalam kuantitas radiometrik untuk membedakan antara keduanya. Sedangkan sr adalah singkatan dari steradian, yang merupakan satuan sudut padat.

Fluks radian atau disebut jug kekuatan radian, merupakan jumlah energi radian yang dipancarkan oleh suatu sumber dalam waktu tertentu. Fluks dinyatakan dalam satuan watts atau joule per detik (J s–1). Sedangkan fluks luminus merupakan kuantitas yang setara dengan fluks radian di fotometri, dengan mempertimbangkan kepekaan spektral V(λ) untuk kondisi fotopik atau V’(λ) untuk kondisi skotopik. Dari tiap panjang gelombang, masing-masing fluks radiannya dikalikanV(λ) dan kemudian diintegrasikan dalam rentang 380-780 nm berdasarkan persamaan:

Satu watts setara dengan 683 lm pada 555 nm dalam kondisi fotopik atau 1700 lm pada 507 nm dalam kondisi skotopik. Dengan kata lain, sumber cahaya monokromatik yang memancarkan cahaya dengan panjang gelombang 555 nm dengan kekuatan radian 1 W akan menghasilkan fluks luminus sebesar 683 lm. Dalam persamaan untuk kondisi fotopik di atas, konstanta Km bernilai 683 lm W–1, yang bisa disebut sebagai efikasi spektral maksimum kondisi fotopik. Dalam kondisi skotopik, V(λ) digantikan dengan V’(λ) dan konstanta K’m dengan nilai 1700 lm W–1.  

Nilai Koreksi Respon Fotopik (Piechocki, 2007). Nilai yang lebih teliti dapat dilihat dalam McCluney, 1994, p. 35

Sebagai contoh, suatu sumber cahaya yang terdiri dari dua radiasi monokromatik dengan panjang gelombang 555 dan 650 nm memiliki kekuatan radian 1 W. Berapa lumen yang dihasilkan? Pada 555 nm, yang merupakan panjang gelombang dengan kepekaan mata 100%, 1 W setara dengan 683 lm. Sedangkan pada 650 nm, kepekaan spektral V(λ) mata hanya mencapai 10,7%, sehingga pada panjang gelombang ini sumber cahaya memancarkan 683 lm x 10,7% = 73,1 lm. Fluks luminus total diperoleh dari menjumlahkan keduanya, yakni (683 + 73,1) lm = 756,1 lm.

Contoh tersebut sangat sederhana karena dalam kenyataannya sehari-hari, cahaya monokromatik sangat jarang ditemui, dan pada umumnya yang lebih banyak digunakan adalah cahaya polikromatik, seperti sinar matahari dan sinar pancaran lampu dengan spektrum polikromatik kontinu atau semi-kontinu. Dari sini dapat dilihat bahwa besar fluks luminus dipengaruhi juga oleh spektra sumber cahaya, atau dengan kata lain, jenis lampu yang digunakan.

Distribusi kekuatan spektral lampu yang berbeda, digambarkan sebagai kurva hitam, dan fungsi efisiensi luminus spektral, digambarkan sebagai garis putus-putus hijau. Catatan: RGB = red, green, blue. (Sumber: NRC, 2013)

Iradians adalah ukuran radiometrik fluks per satuan area, atau bisa juga disebut kerapatan fluks (flux density), yang dinyatakan sebagai W m–2. Dalam fotometri, kuantitas yang setara adalah iluminans, yang diartikan sebagai fluks luminus yang diterima oleh permukaan seluas 1 m2 pada jarak 1 meter dari sumber cahaya tegak lurus (Giannini, 2015).

Sebagai contoh untuk menggambarkan hubungan antara kekuatan fluks dan iluminans, suatu sumber cahaya dapat memancarkan fluks luminus total 500 lm, dipasang pada reflektor parsial yang dapat merefleksikan 60% dari fluks total pada permukaan  berbentuk persegi panjang dengan dimensi 1,5 m x 0,75 m, yang ditempatkan tegak lurus terhadap arah cahaya lampu. Berapa iluminans pada permukaan tersebut? Area total permukaan tersebut 1,5 x 0,75 m = 1,125 m2. Besar fluks yang mencapai permukaan hanya 60% dari fluks luminus total, yakni 500 lm x 60% = 300 lm. Dari keduanya bisa diperoleh nilai iluminans 300 lm/1,125 m2 = 266,7 lux.

Dari bahasan di atas bisa terlihat bahwa sulit mendapatkan korelasi antara “lumen” dan “lux” dalam fotodegradasi dan fotostabilitas, karena dibatasi oleh sensitivitas mata manusia. Namun, kedua isitilah tersebut digunakan dalam uji fotostabilitas farmasi karena merupakan unit yang ditemukan dalam pengukuran cahaya secara umum (Piechocki, 2007).

Proteksi obat fotolabil

Obat yang peka cahaya harus diproteksi dari cahaya dalam setiap tahap, mulai dari penimbangan, proses produksi, hingga saat pemakaian oleh konsumen. Proteksi obat fotolabil ini dapat dilakukan secara eksternal maupun internal (Allen dan Allen, 2007 p. 84; Albini dan Fasani, 1998).

Proteksi cahaya secara eksternal selama proses produksi dapat dengan penggunaan sumber cahaya yang sesuai. Bisa juga dengan penggunaan filter pada rumah lampu, misalnya screen anti-ultraviolet, yang dapat mencegah transmisi radiasi panjang gelombang tertentu penyebab fotodegradasi. Sebagai contoh, vitamin B12 atau sianokobalamin memiliki serapan spektra dari area panjang gelombang ultraviolet hingga 626 nm. Untuk menghindari penyerapan foton, sumber cahaya yang sesuai untuk digunakan adalah lampu dengan panjang gelombang di atas 626 nm, yakni lampu dengan cahaya monokromatis merah. Warna merah memiliki rentang panjang gelombang 625-740 nm (Malacara, 2011).

Serapan spektra sianokobalamin (Chen et al, 2010)

Penggunaan lampu LED yang semakin meningkat dari hari ke hari perlu diperhatikan karena spektra lampu ini memberikan radiasi sinar dengan panjang gelombang di area biru dan ultraviolet yang cukup tinggi. Namun, teknologi lampu ini masih terus berkembang sehingga bukan tidak mungkin ke depannya akan diperolah lampu LED yang bebas radiasi cahaya berenergi tinggi. Untuk itu, disarankan untuk berdiskusi dengan teknisi dari produsen lampu.

Proteksi eksternal lainnya dapat dilakukan dengan menggunakan kemasan tidak tembus cahaya (opaque) atau berwarna jingga-coklat (amber) atau dengan kemasan sekunder tidak tembus cahaya, seperti karton atau overwrap (FDA, 1999). Sebagai contoh, syringe yang berisi serbuk injeksi natrium nitroprusid harus dibungkus dengan aluminium foil, sebelum penambahan cairan untuk mencegah fotodegradasi (Pramar et al, 1991). USP <661> memberikan panduan cara pemeriksaan baku transmisi spektra bahan kemas, dan secara khusus, USP <660> untuk kemasan wadah gelas berwarna (USP, 2015). Evaluasi transmisi ini penting dilakukan untuk menjamin wadah dapat melindungi produk obat dari radiasi cahaya dengan panjang gelombang antara 290-450 nm.

Permasalahannya, praktek farmasi modern membatasi penggunaan bahan pengemas pelindung ini. Larutan intravena diharapkan menggunakan botol atau kantung infus yang transparan, sehingga memudahkan inspeksi pasca proses pengemasan primer dan pemantauan produk selama pemakaian, terkait dengan keberadaan partikel, kekeruhan, dan perubahan warna cairan produk (Thoma dan Aman, 2007). Partikel dan kekeruhan masih dapat terdeteksi secara visual pada produk yang menggunakan gelas berwarna, tetapi perubahan warna sangat sulit teramati. Di sini diperlukan pengemas sekunder yang kedap cahaya dan instruksi penyimpanan yang jelas untuk menjamin kadar obat sesuai masa simpan. Namun, perlu diingat juga bahwa selama pemberian infus, obat dapat terpapar cahaya sinar di rumah sakit, yang umumnya adalah sinar matahari tidak langsung, selama beberapa jam. Radiasi intensitas tinggi juga bisa dialami obat dalam cairan intravena selama pemberian pada bayi yang sedang dalam perawatan akibat hiperbilirubinemia (Tønnesen, 2001). Di sini, proteksi lebih lanjut perlu dipertimbangkan, misalnya dengan menutup kantung infus dengan aluminium foil (Kristensen, 2004).

Efek protektif terhadap cahaya bahan kemas (Amber, Amber Glass; B/W, Black lined HDPE; HDPE, High Density Polyethylene; PET, Amber Polyethylene Terephthalate; PP, Polypropylene; Clear, Clear Glass‐ USP/EP Type 1) (Baertschi et al, 2015)

Peningkatan fotostabilitas secara internal dilakukan dalam produk obat. Proteksi internal ini dapat berupa penggunaan bahan penstabilisasi yang memiliki serapan spektra yang tumpang tindih dengan serapan spektra obat yang dijaganya. Dalam area sinar ultraviolet, dapat digunakan bahan penyerap ultraviolet yang sesuai sebagai penstabil, sedangkan untuk obat yang berwarna kuning, merah, atau biru, dapat digunakan penstabil pewarna (Thoma dan Klimek, 1991; Takeuchi et al, 1992; Shahjahan dan Enever, 1996; Brisaert dan Plaizier-Vercammen, 2000). Penerapan senyawa penyerap radiasi ini bisa dalam formulasi, misalnya dalam larutan sirup obat, atau dalam penyalut atau cangkang kapsul. Besi oksida sebagai pewarna tablet tanpa penyalut dilaporkan dapat menurunkan degradasi fotolitik bahan aktif yang sensitif cahaya, seperti sorivudin dan nifedipin (Desai et al, 1994).

Penyalutan tablet dengan pigmen, seperti titanium dioksida, dapat menurunkan fotolabilitas obat. Namun, kadar titanium dioksida hingga 29,5% dalam lapisan film dengan ketebalan 24-68 μm, yang umum diterapkan pada tablet, tidak memadai untuk melindungi nifedipin dari peruraian karena cahaya. Peningkatan kadar titanium dioksida di atas 29,5% dapat mengganggu pembentukan film selama proses penyalutan. Karena itu, hanya ketebalan lapisan film yang bisa diatur lebih lanjut. Dengan kadar titanium dioksida maksimum 29,5%, diperlukan ketebalan lapisan film hingga 145 μm baru bisa memberikan efek perlindungan (Béchard et al, 1992). Masalahnya, penerapan ketebalan di luar kewajaran berpotensi menurunkan kecepatan pelepasan obat. Penambahan kurkumin 0,4% dalam cangkang kapsul gelatin lunak menghasilkan peningkatan waktu paruh obat seperti nifedipin, kloramfenikol, furosemid, dan klonazepam (Tønnesen dan Karlsen, 1987).

Namun, bahan-bahan penstabil ini sendiri juga dapat memberikan masalah, misalnya mengalami pemudaran atau menyebabkan degradasi komponen lain melalui pembentukan radikal (Tønnesen, 2001). Titanium dioksida memiliki efek fotokatalitik karena bisa membentuk oksigen reaktif akibat radiasi di bawah 405 nm yang diserapnya (Skowronski et al, 1984; Kakinoki et al, 2004; Kakinoki et al, 2005a; Kakinoki et al, 2005b).

Prinsip fotostabilisasi melalui tumpang-tindih spektra dengan eksipien penyerap sebagai penstabil (Thoma dan Klimek, 1991)

Pengecilan ukuran partikel serbuk dapat memiliki pengaruh signifikan terhadap fotostabilitas obat, terutama dalam bentuk bahan awal sendiri atau pada tablet dengan dosis bahan aktif besar, sehingga bahan aktif mendominasi dalam komposisi produk obat. Sebaliknya, pada tablet dengan dosis bahan aktif kecil, efek pengecilan ukuran menjadi tidak penting lagi karena bahan aktif lebih terlindungi oleh eksipien yang melingkupinya (Aman dan Thoma, 2002). Proses penggerusan dan pengempaan klorokuin difosfat menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap radiasi (Tønnesen, 2004). Efek mikronisasi bahan aktif juga pernah dilaporkan pada bentuk sediaan salep. Bahan aktif yang diperkecil ukuran partikelnya (micronized) menunjukkan stabilitas yang lebih buruk terhadap cahaya dibandingkan bahan aktif tanpa pengecilan ukuran. Ada dua dugaan penyebab, yakni partikel yang kecil memiliki luas permukaan yang lebih besar atau menyebabkan lebih banyak bahan aktif yang terlarut (Merrifield et al, 1996).

Dispersi padat bisa memberikan efek stabilisasi terhadap pengaruh radiasi (Kawabata et al, 2010). Namun, efek sebaliknya juga bisa terjadi. Faktor yang bisa menyebabkan stabilisasi atau destabilisasi ini antara peningkatan area terpapar (molekuler vs partikel), transparansi sistem dan kepekaan, atau reaktivitas yang rendah akibat mobilitas yang sangat terbatas (Tønnesen, 2004).

Pembentukan liposom disebutkan dapat meningkatkan fotostabilitas (Loukas, 2001; Ioele et al, 2005; Sheraz et al, 2014).Riboflavin dilaporkan mengalami kenaikan fotostabilitas dengan liposom bermuatan negatif dan netral. Namun, vitamin ini tetap mengalami penurunan kadar akibat pengaruh cahaya dalam liposom bermuatan positif. Stabilitas tertinggi riboflavin dalam liposom teramati dalam kompleksasi dan penjebakan dalam fasa air. Lebih lanjut, penambahan paling sedikit satu jenis penyerap cahaya hidrofobik, seperti oil red O, dapat memperbaiki stabilitasnya (Loukas, 2001). Selain liposom, bentuk niosom juga dapat menjaga stabilitas obat terhadap radiasi (Manconi et al, 2003).

Kompleksasi dengan beta siklodekstrin dilaporkan dapat memberikan efek stabilisasi terhadap cahaya pada bahan obat tertentu (Teshima et al, 1989; Ragno et al, 2006). Namun, bisa jadi penambahan siklodekstrin dalam larutan tidak memberikan efek stabilisasi, seperti pada piroksikam, atau malah bisa mempercepat fotodegradasi, seperti pada midazolam (Glass et al, 2001). Peningkatan fotostabilitas juga dilaporkan dapat terjadi melalui pembentukan kompleks dengan garam atau asam organik (Habib dan Asker, 1989a; Habib dan Asker, 1989b; Asker dan Habib, 1991; Asker dan Islam, 1994).

Penggunaan pelarut campur (co-solvent) dapat meningkatkan stabilitas obat tertentu terhadap radiasi (Asker dan Islam, 1994; Chinnian dan Asker, 1996; Asker dan Ferdous, 1996). Demikian juga dengan penggunaan surfactant dan pembentukan misel (Jamil et al, 1983; Asker dan Islam, 1994; Shahjahan dan Enever, 1996).

Referensi

Albini A, Fasani E (1998) Photochemistry of Drugs: An Overview and Practical Problems. Dalam: Albini A, Fasani E (editor) Drugs: Photochemistry and Photostability. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, pp. 1-65

Allen JM, Allen SK (2007) Basic Principles of Drug Photostability Testing. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 79-86

Aman W, Thoma K (2002) The influence of formulation and manufacturing process on the photostability of tablets. Int. J. Pharm. 243:33-41

Angelo R (2007) Radiometry/Photometry. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 165-176

Arnaut L, Formosinho S, Burrows H (2007) Chemical Kinetics: From Molecular Structure to Chemical Reactivity. Amsterdam: Elsevier

Asker AF, Habib MJ (1991) Effect of certain additives on photodegradation of tetracycline hydrochloride solutions. J. Parenter. Sci. Technol. 45(2): 113-115

Asker AF, Ferdous AJ (1996) Photodegradation of furosemide solution. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 50(3): 158-162

Asker AF, Islam MS (1994) Effect of sodium thiosulphate on the photolysis of phenobarbital: evidence of complex formation. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 48: 205-210

Baertschi SW, Clapham D, Foti C, Kleinman MH, Kristensen S, Reed RA, Templeton AC, Tønnesen HH (2015) Implications of In-Use Photostability: Proposed Guidance for Photostability Testing and Labeling to Support the Administration of Photosensitive Pharmaceutical Products, Part 2: Topical Drug Products. J. Pharm. Sci.104(9): 2688-2701

Béchard SR, Quraishi O, Kwong E (1992) Film coating: effect of titanium dioxide concentration and film thickness on the photostability of nifedipine. Int. J. Pharm. 87: 133-139

BPOM (2009) Petunjuk Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik 2006. Jakarta: Badan POM

Brisaert M, Plaizier-Vercammen J (2000) Investigation on the photostability of a tretinoin lotion and stabilization with additives. Int. J. Pharm. 199: 49-57

Chen P, Wolf WR, Castanheira I, Sanches-Silva A (2010) A LC/UV/Vis method for determination of cyanocobalamin (VB12) in multivitamin dietary supplements with on-line sample clean-up. Anal. Methods 2: 1171-1175

Chinnian D, Asker AF (1996) Photostability profiles of minoxidil solutions. PDA J. Pharm. Sci. Technol. 50(2): 94-98

Denisov ET, Afanas’ev IG (2005) Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology. Boca Raton: CRC Press

Desai DS, Abdelnasser MA, Rubitski BA, Varia SA (1994) Photostabilization of uncoated tablets of sorivudine and nifedipine by incorporation of synthetic iron oxides. Int. J. Pharm. 103: 69-76

Engel T, Reid P (2013) Physical Chemistry, 3rd Ed. Boston: Pearson

FDA (1999) Guidance for Industry: Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070551.pdf

Florence AT, Attwood D (2006) Physicochemical Principles of Pharmacy, 4th Edition.London: Pharmaceutical Press

Giannini A (2015) Radiometric and Photometric Quantities and Laws. Dalam: Sansoni P, Mercatelli L, Farini A (editor) Sustainable Indoor Lighting. London: Springer, pp. 1-22

Giannuzzi A, Sansoni P (2015) Halogen and Incandescence Lamps. Dalam: Sansoni P, Mercatelli L, Farini A (editor) Sustainable Indoor Lighting. London: Springer, pp. 87-106

Glass BD, Brown ME, Daya S, Worthington MS, Drummond P, Antunes E, Lebete M, Anoopkumar-Dukie S, Maharaj D (2001) Influence of Cyclodextrins on the Photostability of Selected Drug Molecules in Solution and the Solid-State. Int. J. Photoenergy 3: 205-211

Habib MJ, Asker AF (1989a) Complex formation between metronidazole and sodium urate: effect on photodegradation of metronidazole. Pharm. Res. 6:58-61

Habib MJ, Asker AF (1989b) Photostabilization of doxorubicin hydrochloride with radioprotective and photoprotective agents: potential mechanism for enhancing chemotherapy during radiotherapy. J. Parenter. Sci. Technol. 43(6): 259-261

Helrich CS (2009) Modern Thermodynamics with Statistical Mechanics. Verlag: Springer

House JE (2007) Principles of Chemical Kinetics, 2nd Edition. Amsterdam: Elsevier

Ioele G, Cione E, Risoli A, Genchi G, Ragno G (2005) Accelerated photostability study of tretinoin and isotretinoin liposome formulations. Int. J. Pharm. 293: 251-260

Jamil N, Afrozrizvi H, Ahmed I, Beg AE (1983) Studies on the photostability of reserpine in parenteral solutions. Pharmazie 38(7): 467-469

Kakinoki K, Yamane K, Teraoka R, Otsuka M, Matsuda Y (2004) Effect of relative humidity on the photocatalytic activity of titanium dioxide and photostability of famotidine. J Pharm Sci 93(3): 582-589

Kakinoki K, Yamane K, Igarashi M, Yamamoto M, Teraoka R, Matsuda Y (2005a) Evaluation of titanium dioxide as a pharmaceutical excipient for preformulation of a photo-labile drug: effect of physicochemical properties on the photostability of solid-state nisoldipine. Chem Pharm Bull 53(7): 811-815

Kakinoki K, Yamane K, Yamamoto M, Teraoka R, Sugimoto I, Matsuda Y (2005b) Effect of titanium dioxide on photostability of solid-state mequitazine. Chem Pharm Bull 53(9): 1092-1096

Kawabata Y, Yamamoto K, Debari K, Onoue S, Yamada S (2010) Novel crystalline solid dispersion of tranilast with high photostability and improved oral bioavailability. Eur. J. Pharm. Sci. 39(4): 256-262

Kristensen (2004) Photostability of Parenteral Products. Dalam: Tønnesen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations, 2nd Edition. Boca Raton: CRC Press, pp.303-330

Loftsson T (2014) Drug Stability for Pharmaceutical Scientists. Amsterdam: Elsevier

Loukas YL (2001) A Plackett-Burnam screening design directs the efficient formulation of multicomponent DRV liposomes. J. Pharm. Biomed. Anal. 26: 255-263

Malacara D (2011) Color Vision and Colorimetry: Theory and Applications, 2nd Edition. Bellingham: SPIE

Manconi M, Valenti D, Sinico C, Lai F, Loy G, Fadda AM (2003) Niosome as carriers for tretinoin: II. Influence of vesicular incorporation on tretinoin photostability. Int. J. Pharm. 260: 261-272

Marrion AR, Dunk WAE (2004) Binders for High Solids and Solvent-free Coatings. Dalam: Marrion A (editor) The Chemistry and Physics of Coatings, 2nd Edition. Cambridge: The Royal Society of Chemistry, pp. 151-200

McCluney WR (1994) Introduction to Radiometry and Photometry. Boston: Artech House

Merrifield DR, Carter PL, Clapham D, Sanderson FD (1996) Addressing the problem of light instability during formulation development. Dalam: Tønnesen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations. London: Taylor and Francis, pp. 141-154

Moore DE (2004) Photophysical and Photochemical Aspects of Drug Stability. Dalam: Tønnesen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations, 2nd Edition. Boca Raton: CRC Press, pp. 9-40

NRC (2013) Assessment of Advanced Solid-State Lighting. Washington DC: The National Academic Press

Ohta N, Roberson A (2005) Colorimetry: Fundamental and Applications. Chichester: John Wiley & Sons

Palmer JM, Grant BG (2010) The Art of Radiometry. Bellingham: SPIE

Piechocki JT (2007) Terminology. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 61-78

Pramar Y, Das Gupta V, Gardner SN, Yau B (1991) Stabilities of dobutamine, dopamine, nitroglycerin dan sodium nitroprusside in disposable plastic syringes. J. Clin. Pharm. Ther. 16(3): 203-207

Ragno G, Risoli A, Ioele G, Cione E, De Luca M (2006) Photostabilization of 1,4-dihydropyridine antihypertensives by incorporation into β-cyclodextrin and liposomes. J.Nanosol Nanotechnol. 6: 2979-2985

Reggiani A, Farini A (2015) LEDs and Use of White LED for Lighting. Dalam: Sansoni P, Mercatelli L, Farini A (editor) Sustainable Indoor Lighting. London: Springer, pp. 127-149

Reggiani A, Sansoni P (2015) Fluorescent Lamp and Discharge Lamp. Dalam: Sansoni P, Mercatelli L, Farini A (editor) Sustainable Indoor Lighting. London: Springer, pp. 107-125

Ryer A (1998) Light Measurement Handbook. Newburyport: International Light

Shahjahan M, Enever RP (1996) Photolability of nitrofurazone in aqueous solution II. Kinetic studies. Int. J.Pharm. 143: 83-92

Sheraz MA, Kazi SH, Ahmed S, Anwar Z, Ahmad I (2014) Photo, thermal and chemical degradation of riboflavin. Beilstein J. Org. Chem. 10: 1999-2012

Sinko PJ, Singh Y (2011) Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Science, 6th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins

Skowronski TA, Rabek JF, Rånby (1984) The role of commercial pigments in the photo-degradation of poly(vinyl chloride) (PVC). Polym. Degr. Stab. 8(1): 37-53

Templeton AC, Xu H, Placek  J, Reed RA (2005) Implications of Photostability on the Manufacturing, Packaging, Storage, and Testing of Formulated Pharmaceutical Products. Pharm. Technol. 29(3): 68-86

Takeuchi H, Sasaki H, Niwa T, Hino T, Kawashima Y, Uesugi K, Ozawa H (1992) Improvement of photostability of ubidecarenone in the formulation of a novel powdered dosage form termed redispersible dry emulsion. Int. J. Pharm. 86: 25-33

Teshima D, Otsubo K, Higuchi S, Hirayama F, Uekama K, Aoyama T (1989) Effects of Cyclodextrins on Degradations of Emetine and Cephaeline in Aqueous Solution. Chem. Pharm. Bull.37(6): 1591-1594

Thoma K, Aman W (2007) Photostabilization by Packaging. Dalam: Piechocki JT, Thoma K (editor) Pharmaceutical Photostability and Stabilization Technology. New York: Informa, pp. 305-321

Thoma K, Klimek R (1991) Photostabilization of drugs in dosage forms without protection from packaging materials. Int. J.Pharm. 67:169-175

Tønnesen HH (2001) Formulation and stability testing of photolabile drugs. Int. J. Pharm. 225: 1-14

Tønnesen HH (2004) Formulation Approaches for Improving Solubility and Its Impact on Drug Photostability. Dalam: Dalam: Tønnesen HH (editor) Photostability of Drugs and Drug Formulations, 2nd Edition. Boca Raton: CRC Press, pp. 351-371

Tønnesen HH, Karlsen J (1987) Studies on curcumin and curcuminoids. X. The use of curcumin as a formulation aid to protect ligh-sensitive drugs in soft gelatin capsules. Int. J. Pharm.38: 247-249

Upadhyay SK (2006) Chemical Kinetics and Reaction Dynamics. New York: Springer

Terima kasih untuk Dea Alicia dan Diana yang sudah membantu berburu jurnal...