Pada 19 Desember 2018, FDA merilis tabel batas sementara (interim limits) untuk produk ARB. Produk obat yang mengandung NDMA atau NDEA di atas batas dalam tabel tersebut dapat menghadapkan pasien pada risiko yang tidak dapat diterima. FDA menggunakan batas sementara tersebut untuk merekomendasi produsen menarik secara sukarela produk yang dalam pengujian laboratorium menunjukkan keberadaan pengotor nitrosamine. FDA bekerja sama dengan industri dan badan regulator internasional di masa mendatang akan memastikan produk yang masuk ke pasaran terbebas dari pengotor tersebut, tetapi sementara ini masih menoleransi pengotor di bawah batas yang tercantum dalam tabel untuk menghindari kelangkaan obat ARB.
Batas sementara tersebut ditentukan berdasarkan pedoman ICH M7, menggunakan nilai ambang batas toksikologi (TTC - Threshold of Toxicological Concern). TTC ini ditetapkan secara ekstrapolasi sederhana nilai TD50 dari spesies yang paling sensitif dan lokasi induksi tumor yang paling sensitif, dengan probabilitas maksimal 1 dalam 100.000 insiden.
Secara umum, nilai ambang batas 1,5 µg/hari digunakan untuk pengotor mutagenik. Namun, untuk senyawa genotoksik yang sangat poten, di antaranya adalah N-nitroso, memerlukan batas yang lebih rendah.
Nilai TD50 untuk NDMA dan NDEA berdasarkan The Carcinogenic Potency Database (CPDB) masing-masing 0,0959 mg/kg/hari dan 0,0265 mg/kg/hari. Keduanya menggunakan data tikus, yang memiliki nilai lebih rendah dibandingkan data mencit.
Untuk mendapatkan dosis yang menyebabkan tumor pada 1 dalam 100.000 hewan percobaan, masing-masing nilai tersebut dibagi 50.000. Hasil pembagian ini untuk NDMA 1,92 ng/kg dan NDEA 0,53 ng/kg.
Untuk mendapatkan dosis harian manusia, hasil pembagian tersebut dikalikan bobot manusia. FDA dan EMA menggunakan bobot 50 kg. Dengan bobot ini, dosis harian manusia untuk NDMA 96 ng/hari dan NDEA 26,5 ng/hari.
Untuk mendapatkan batas persyaratan sementara, dosis harian tersebut dibagi dengan dosis obat harian tertinggi.Hasil penghitungan dapat dilihat dalam tabel di atas.
Ke depannya, badan regulasi menghendaki pengotor nitrosamin tidak terkandung dalam produk obat. Untuk itu potensi pembentukan pengotor karsinogenik tersebut perlu dievaluasi. NDMA dan NDEA dapat terbentuk sebagai reaksi samping proses pembentukan gugus cincin tetrazole, yang menggunakan reagen NaNO2 untuk pemadaman residu azida. Oleh karena itu, ARB tanpa cincin tetrazole, seperti telmisartan, azilsartan, dan eprosartan, sebenarnya dapat dinyatakan aman dari kedua pengotor tersebut.
Dalam suasana asam, NaNO2 dapat bereaksi dengan senyawa amina sekunder. Senyawa amina ini bisa berasal dari pengotor atau hasil degradasi pelarut dan reagen yang digunakan, atau sebagai senyawa yang sengaja ditambahkan sebagai bahan baku. Sebagai contoh, pelarut DMF dapat mengandung DMA sebagai pengotor yang dapat membentuk NDMA. Sedangkan, reagen TEA dapat mengandung pengotor DEA yang dapat membentuk NDEA.
EMA menyebutkan bahwa pembentukan nitrosamin dapat dikurangi atau dihindari jika fase limbah air yang dipisahkan dari fase organik dipadamkan dengan NaNO2/HCl, sedangkan fasa organik yang mengandung produk dibilas dengan H2O untuk menghilangkan residu azida.
Pada 1 Februari 2019, EMA merilis batas sementara yang sama, tetapi tidak menyertakan Azilsartan, Eprosartan, dan Telmisartan. Batas persyaratan sementara Losartan yang ditetapkan EMA lebih tinggi dibandingkan FDA. Perbedaan ini karena dosis tertinggi harian yang digunakan EMA 150 mg, sedangkan FDA menggunakan 100 mg.
EMA menyatakan bahwa batas sementara ini berlaku selama dua tahun untuk memberi kesempatan produsen bahan baku aktif untuk memperbaiki proses produksi dan mampu menerapkan metode pengujian untuk mendeteksi bahan pengotor nitrosamin. Setelah dua tahun, diharapkan sudah tidak ada lagi NDMA dan NDEA terdeteksi dalam bahan baku obat (<0,03 ppm).
No comments:
Post a Comment