Thursday, 13 July 2017

Sistem Pelet Multi-Unit (MUPS)

mups tablet.jpg
Konsep bentuk sediaan multi-unit pertama kali diperkenalkan di awal 1950an. Bentuk sediaan padat ini terdiri dari banyak partikel kecil atau pelet, yang masing-masing pelet memiliki karakteristik pelepasan yang diinginkan, dan semua pelet dalam unit sediaan secara bersama-sama membentuk profil pelepasan obat secara keseluruhan (Young et al, 2005). Kelebihan sistem multipartikulat ini dibandingkan sistem unit tunggal bentuk sediaan lepas terkendali antara lain:
  1. Jaminan pelepasan obat lebih tinggi secara statistik dan kadar obat setelah pemberian oral lebih reprodusibel dan konstan. Dengan demikian, variabilitas antar- dan intra-pasien dapat diturunkan.  Probabilitas untuk mendapatkan total obat yang dilepas juga lebih besar dari sistem multipartikulat dibandingkan bentuk unit tunggal, sehingga bioavailabilitas sistem multipartikulat bisa lebih baik (Bodmeier, 1997).
  2. Sistem unit tunggal dapat tertahan di tempat tertentu dalam saluran cerna, sehingga kadar obat sempat terkonsentrasi lokal dan meningkatkan resiko toksisitas (Bodmeier, 1997; Debunne et al, 2004). Selain itu, bentuk unit tunggal yang tidak mengalami disintegrasi dalam lambung, misalnya tablet salut enterik), dapat mengalami pemanjangan waktu keluarnya dari lambung. Waktu ini bisa sangat bervariasi, sehingga sebagai konsekuensinya dapat diperoleh profil kadar yang menyimpang (EMA, 2014). Sebaliknya, sistem multipartikulat terdistribusi lebih merata dalam saluran cerna. Karena itu, efek makanan terhadap absorbsi obat menjadi kurang kritis dalam sistem multipartikulat dibandingkan sediaan unit tunggal.
  3. Kegagalan produk, karena kegagalan pelepasan obat atau justru pelepasan yang terlalu dini (dose dumping) lebih besar kemungkinannya terjadi pada sistem unit tunggal. Sedangkan pada sistem multipartikulat, kemungkinan kegagalan sangat kecil pada semua partikulat (Béchard dan Leroux, 1992).
  4. Kombinasi obat yang tidak inkompatibel dalam satu unit sediaan memungkinkan dilakukan dengan sistem multipartikulat. Obat tersebut dapat dibuat dalam pelet tersalut yang terpisah, yang kemudian disatukan dalam satu unit sediaan.
  5. Sistem multipartikulat juga memungkinkan kombinasi partikel dengan karakteristik pelepasan yang berbeda.
  6. Masa mula kerja (onset of action) obat lebih mudah tercapai dengan pelet dibandingkan dengan tablet (Bodmeier, 1997).
  7. Untuk pasien yang mengalami kesulitan  menelan, bentuk multipartikulat memungkinkan untuk dibuat tablet dispersibel, yang bisa didispersikan dalam air minum atau pun  dalam mulut (orodispersibel). Dalam hal ini, selain pelet dengan karakteristik pelepasan termodifikasi, bentuk multiunit ini juga bisa digunakan untuk pelet yang tersalut penutupan rasa pahit (Ishikawa et al, 1999).
Umumnya, pelet dengan modifikasi pelepasan ini dibuat sediaan kapsul. Namun, perkembangan saat ini terjadi peningkatan penerapan pelet yang digabungkan menjadi sediaan tablet kempa. Bentuk sediaan padat farmasi yang diproduksi dengan pengempaan campuran pelet yang mengandung bahan aktif obat dengan bahan tambahan ini disebut MUPS (Multi-Unit Pellet System). Kelebihan bentuk tablet dibandingkan kapsul dalam sistem multiunit ini antara lain:
  1. Biaya produksi tablet lebih rendah, dengan kecepatan produksi yang lebih tinggi dibandingkan kapsul.
  2. Tablet lebih tahan kerusakan dibandingkan kapsul.
  3. Tablet lebih mudah diberikan pada pasien dengan kesulitan menelan. Tablet lebih kompak, sehingga volumenya lebih kecil dibandingkan kapsul.
  4. Tablet lebih mudah dibagi menjadi dosis yang lebih rendah dibandingkan kapsul. (Çelik dan Maganti, 1994; Bodmeier, 1997; Young et al, 2005; Torrado dan Augsburger, 2008)
Permasalahan utama yang dihadapi dalam proses produksi MUPS adalah segregasi selama penyimpanan, pemindahan, dan pengaliran campuran formulasi ke mesin kempa tablet, hingga campuran tersebut sampai pada dies untuk siap dikempa. Sebagai akibatnya, ada kecenderungan diperoleh hasil di luar spesifikasi kadar bahan aktif karena konsentrasi pelet yang tidak seragam, terutama pada bagian awal dan akhir proses. Masalah segregasi timbul karena perbedaan ukuran partikel dan densitas antara pelet dan bahan tambahan yang digunakan. Pelet dalam MUPS bisa berada dalam rentang 20-70% dari total massa formulasi dan memiliki rentang ukuran antara 300 μm hingga 2000 μm, dengan densitas umumnya lebih besar dari 0,7 g/cm3. Sedangkan eksipien biasanya berukuran kurang dari 200 μm, dengan densitas 0,4-0,6 g/cm3 (Vogeleer, 2014).
Pelepasan obat dipengaruhi oleh metode pembuatan pelet, jenis dan jumlah bahan penyalut, ukuran pelet, pemilihan bahan tambahan eksternal, serta lama dan besar tekanan kompresi yang diberikan (Çelik dan Maganti, 1994).
Pelet harus cukup kuat mengatasi tekanan, tanpa mengalami kerusakan berarti. Dari segi formulasi, umumnya selulosa mikrokristalin (MCC) digunakan sebagai pengisi karena kemampuannya meredam tekanan. MCC menunjukkan deformasi plastik yang kuat dan kemampuan menjaga keutuhan pelet di dalam tablet tanpa perubahan signifikan pada permukaan pelet (Türkoğlu et al, 2004). Namun, fraktur dapat tetap teramati pada permukaan pelet meskipun bahan tersebut telah digunakan (Torrado dan Augsburger, 2008).
Gambar SEM pelet yang tidak dikompresi (A: perbesaran 50x); pelet yang dikompresi (B, C: perbesaran 15x; D: perbesaran 20x) (Torrado dan Augsburger, 2008)
Gambar di atas menunjukkan fraktur yang timbul setelah pelet mengalami pengempaan. Kerusakan ini dapat mengubah karakteristik pelepasan obat. Gambar di bawah ini menunjukkan contoh perubahan setelah kompresi tersebut. Namun, karakteristik pelepasan terkendali tidak sepenuhnya rusak.
mups ibuprofen.jpg
Profil pelepasan in vitro ibuprofen dari pelet yang tidak dikempa (kotak hitam), dikempa dengan tekanan 2,8 kN (kotak putih), dan tekanan 4,7 kN (wajik putih) (Torrado dan Augsburger, 2008).
Karena area permukaan pelet yang bulat lebih kecil dibandingkan bentuk lain, formulasi MUPS menjadi sangat sensitif terhadap lubrikasi. Formulasi memerlukan hanya sejumlah kecil lubrikan. Pemilihan waktu pencampuran saat lubrikasi juga harus diperhatikan karena ada resiko terjadinya penurunan kompaktibilitas (Çelik dan Maganti, 1994).
Referensi
Béchard SR, Leroux JC (1992) Coated pelletized dosage form: effect of compaction on drug release. Drug Dev. Ind. Pharm. 18(18): 1927-1944
Bodmeier R (1997) Tableting of coated pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 43: 1-8
Çelik M, Maganti L (1994) Formulation and compaction of microspheres. Drug Dev. Ind. Pharm. 20(20): 3151-3173
Debunne A, Vervaet C, Mangelings D, Remon JR (2004) Compaction of enteric-coated pellets: influence of formulation and process parameters on tablet properties and in vivo evaluation. Eur. J. Pharm. Sci. 22: 305-314
EMA (2014) Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms. EMA/CPMP/EWP/280/96 Corr 1 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/11/WC500177884.pdf
Ishikawa T, Watanabe Y, Utoguchi N, Matsumoto M (1999) Preparation dan evaluation of tablets rapidly disintegrating in saliva containing bitter-taste-masked granules by the compression method. Chem. Pharm. Bull. 47(10): 1451-1454
Torrado JJ, Augsburger LL (2008) Tableting of Multiparticulate Modified Release Systems. Dalam: Augsburger LL, Hoag SW (Editor) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 3rd Edition, Volume 2: Rational Design and Formulation. New York: Informa, pp. 509-532
Türkoğlu M, Varol H, Çelikok M (2004) Tableting and stability evaluation of enteric-coated omeprazole pellets. Eur. J. Pharm. Biopharm. 57: 279-286
Vogeleer J (2014) Making the Grade. Innovations in Pharmaceutical Technology 49: 31-33
Young RC, Dietzch C, McGinity JW (2005) Compression of controlled-release pellets produced by a hot-melt extrusion and spheronization process. Pharm. Dev. Tech. 1: 133-139
Terima kasih untuk Dea Alicia atas bantuan pencarian jurnal…