Pemeriksaan Bahan Partikulat untuk Produk Parenteral Sulit-Diinspeksi (DIP)

Regulasi di seluruh dunia menuntut inspeksi visual  100% unit produk parenteral terhadap cemaran bahan partikulat asing. Bab umum USP <790> Visible Particulates in Injections menggunakan terminologi “pada dasarnya terbebas” (essentially free), dengan pengertian bahwa pada produk injeksi yang diperiksa berdasarkan metode yang telah ditetapkan, tidak ditemukan sejumlah unit melebihi batas jumlah maksimal yang ditentukan, yang terkontaminasi bahan partikulat. Bahan partikulat sendiri didefinisikan sebagai partikel asing tidak terlarut yang bergerak bebas, tidak termasuk gelembung udara, yang secara tidak sengaja masuk ke cairan produk. Bahan asing tersebut dapat berupa serabut, kaca, logam, bahan elastomer, atau endapan.

Inspeksi visual mudah dilakukan untuk produk berupa cairan jernih, tidak berwarna atau berwarna muda, dan dalam wadah transparan. Namun, untuk produk tertentu, formula dan/atau tipe kemasannya tidak memungkinkan pengamatan langsung. Produk seperti ini disebut produk parenteral sulit-diinspeksi (DIP, difficult-to-inspect parenterals).

Bentuk sediaan sulit diinspeksi dapat berupa cairan berwarna gelap atau tidak tembus cahaya, serbuk, hasil liofilisasi berupa serbuk atau kempalan (cake), suspensi, dan emulsi. Sedangkan kemasan yang dapat menyulitkan inspeksi visual berupa kemasan tidak tembus pandang, buram, dan/atau berwarna gelap.

Sesuai informasi umum USP <1790> Visual Inspection of Injections, selain inspeksi visual 100%, produk DIP memerlukan pengujian tambahan (supplemental testing) berupa inspeksi destruktif.

Metode Inspeksi Visual 100% (Nondestruktif)

Ada tiga metode yang disebutkan dalam informasi umum farmakope untuk inspeksi visual 100%, yakni inspeksi visual manual, semi-otomatis, dan otomatis. Metode tersebut dapat diterapkan sendiri atau dikombinasi.

Inspeksi visual manual untuk DIP dapat dimodifikasi dari metode USP <1790>, misalnya peningkatan pencahayaan pada titik inspeksi, waktu pengamatan yang lebih lama, variasi penerangan (pengubahan panjang gelombang, penerangan refleksi vs transmisi, intensitas pencahayaan Tyndall atau terkolimasi), magnifikasi, dan/atau piranti pemegang mekanis untuk menempatkan sampel dalam posisi optimal saat pengamatan inspeksi.

Metode alternatif dengan cara sistem deteksi dan teknologi baru dapat diterapkan, dengan mempertimbangkan sensitivitas deteksi terhadap tipe dan ukuran partikel yang mungkin hanya efektif untuk formulasi dan sistem wadah tertentu. Metode pengujian alternatif ini juga bisa memerlukan evaluasi pengaruh terhadap stabilitas produk. Contoh metode pengujian nondestruktif antara lain menggunakan sinar-X, ultrasonikasi, Optical Coherence Tomography (OCT), dan Counterfeit Detection Device # 3 (CD-3) (Cherris et al, 2018).

Metode Destruktif

Metode destruktif merupakan pengujian tambahan setelah pengujian inspeksi rutin 100% untuk DIP. Istilah ‘destruktif’ disematkan pada metode ini karena kemasan sampel harus dibuka dan isinya dipindahkan atau dilarutkan. Tujuan pengujian destruktif adalah mengukur risiko partikel dalam DIP karena adanya penurunan kemungkinan untuk dapat dideteksi selama inspeksi 100%.   

Semua langkah pengujian destruktif harus dilakukan dalam kondisi lingkungan terkontrol (Kelas 100, Grade A, ISO 5), menggunakan wadah dan bahan uji lainnya yang terverifikasi bersih untuk meminimalkan kontaminasi.

Perencanaan pengambilan sampel disusun sesuai ANSI/ASQ Z1.4 (atau ISO 2859-1): General Inspection Level II, Single Sampling Plans for Normal Inspection dengan  AQL 0,65% (USP, 2017b). Perencanaan alternatif yang memberikan proteksi setara atau lebih tinggi dapat digunakan. Aldrich et al (2016) menggunakan Special Inspection Level S-3 atau S-4. Jumlah unit yang mengandung partikel visible tidak boleh melebihi batas yang dispesifikasikan dalam tabel.

Sebagai contoh, dengan menggunakan rencana pengambilan sampel ANSI/ASQ Z1.4 S-4 dan menerapkan nilai AQL 0,65% sesuai USP <790> untuk besar bets mencapai 10.000 unit akan memerlukan besar sampel 20 unit dengan tidak boleh ada satu unit pun mengandung partikel visible. Ukuran bets yang lebih besar, misalnya 500.000 unit, memerlukan 80 unit sampel dengan penerimaan maksimal 1 unit mengandung partikel visible.

Metode inspeksi destruktif diuraikan di bawah ini:

1. Rekonstitusi

Dalam metode ini, serbuk atau kempalan liofilisasi dilarutkan dalam pelarut yang telah terfiltrasi, hingga terbentuk cairan jernih. Selanjutnya inspeksi visual manual dapat dilakukan.

2. Filtrasi

Cairan produk atau hasil rekonstitusi dilewatkan filter dengan ukuran pori tertentu. Hasil filtrasi diperiksa menggunakan mikroskop, menggunakan Metode 2 dalam USP <788>, dengan fokus utama partikulat asing dalam rentang sub-visible (>10 μm dan >25 μm) dan/atau rentang visible (>100 μm).

3.  Klarifikasi

Untuk emulsi dan suspensi, klarifikasi atau penjernihan dalam kemasan aslinya dilakukan menggunakan pelarut yang sesuai untuk mendapatkan cairan jernih sehingga dapat diperiksa secara inspeksi visual manual. Sebagai alternatif, cairan hasil klarifikasi dapat diperiksa menggunakan mikroskop seperti Metode Filtrasi, dengan fokus pada partikulat asing dalam rentang visible.

Pelarut yang digunakan harus kompatibel terhadap wadah, tidak menyebabkan degradasi atau pembentukan partikel dari kemasan. Sebelum digunakan, pelarut disaring menggunakan membran filter dengan ukuran pori 5 μm atau lebih kecil. Volume yang digunakan tidak melampaui kapasitas kemasan.

4. Transfer/Dilusi

Cairan yang berwarna gelap atau dalam kemasan tidak tembus pandang (opaque) atau proteksi cahaya dapat dipindahkan secara aseptik ke dalam kemasan transparan yang terverifikasi bersih. Pengenceran lebih lanjut menggunakan pelarut yang sesuai dan telah terfiltrasi dapat dilakukan hingga diperoleh cairan dengan warna yang dapat diinspeksi visual. Sebagai alternatif, cairan dapat difiltrasi untuk pemeriksaan mikroskopik, seperti Metode Filtrasi, dengan fokus pada partikulat asing dalam rentang visible.

5. Pengayakan (Sieve/Mesh)

Untuk suspensi dengan distribusi ukuran partikel yang diketahui pasti, produk dilewatkan pengayak (sieve/mesh) berukuran tertentu, yang telah terverifikasi bersih. Bahan yang tertahan kemudian diperiksa menggunakan mikroskop untuk mengevaluasi partikel asing dalam rentang visible.Pengayak harus memiliki bukaan yang mampu dilewati cairan kental, suspensi dari nanopartikel hingga konvensional, dan emulsi, tetapi dapat menahan partikel visible asing. Ukuran bukaan yang biasa digunakan 5-30 μm, tergantung partikel suspensi dalam produk.

6. Panning

Untuk suspensi dengan rentang distribusi ukuran partikel yang lebar, hingga mencapai rentang tampak, produk harus dipindahkan secara aseptik ke cawan petri yang telah terverifikasi bersih dan kemudian diperiksa menggunakan mikroskop-stereo untuk mengevaluasi partikulat asing dalam rentang visible.

7. Pembilasan dan Filtrasi

Alat kesehatan implan, wadah kosong, dan tubing infus dievaluasi dengan pembilasan jalur cairan atau bagian dalam wadah, atau bagian eksterior alat dengan air atau pelarut yang telah terfiltrasi. Cairan hasil bilasan ditampung dalam wadah yang telah terverifikasi bersih, untuk selanjutnya disaring dan diperiksa menggunakan mikroskop sesuai Metode 2 USP <788>, dengan fokus pada partikulat asing dalam rentang visible. Partikel sub-visible dengan ukuran >10 μm, >25 μm, dan >50 μm juga dapat dievaluasi.

Pendekatan pengujian atau inspeksi untuk DIP berdasarkan formulasi dapat dilihat dalam tabel berikut:

Tipe Formulasi DIP	Metode Destruktif yang Dapat Digunakan	Metode
Cairan berwarna gelap atau tidak tembus pandang	Filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
	Transfer dan dilusi (jika diperlukan) dalam wadah transparan terverifikasi bersih, diikuti inspeksi visual	4
Emulsi	Klarifikasi dan inspeksi visual	3
	Klarifikasi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	3
	Pengayakan	5
	Pertimbangan tambahan: -     Inspeksi produk yang telah didiamkan dengan pengamatan bagian dasar untuk mencari partikel logam atau gelas
Gel	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan	USP790
	Dilusi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	4
Produk liofilisasi	Rekonstitusi dan inspeksi visual	1
	Rekonstitusi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible Untuk volume kecil < 1 mL: rekonstitusi dan pooling	2 4
Serbuk, zat aktif (rekristalisasi atau spray-dried) atau produk obat	Rekonstitusi dan inspeksi visual	1
	Rekonstitusi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
Suspensi, molekul kecil dan molekul besar (suspensi tidak mengendap/opalescent)	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan), atau klarifikasi diikuti inspeksi visual manual	USP790 atau 3
	Klarifikasi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	3
	Filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
	Pertimbangan tambahan: -     Aglomerasi dapat berubah dari produk dirilis hingga akhir masa edar: perlu karakterisasi distribusi ukuran partikel sepanjang masa edar
Suspensi, molekul kecil, molekul besar, dan terapi sel (suspensi mengendap)	Klarifikasi dan inspeksi visual	3
	Klarifikasi dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	3
	Pengayakan	5
	Panning	6
	Pertimbangan tambahan: -     Inspeksi produk yang telah didiamkan dengan pengamatan bagian dasar untuk mencari partikel logam atau gelas -     Aglomerasi dapat berubah dari produk dirilis hingga akhir masa edar: perlu karakterisasi distribusi ukuran partikel sepanjang masa edar
Cairan kental	Inspeksi visual langsung dengan prosedur penggoyangan atau pencampuran spesifik (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2

 

Pendekatan pengujian atau inspeksi untuk DIP berdasarkan tipe kemasan dapat dilihat dalam tabel berikut:

Tipe Kemasan DIP	Metode Destruktif yang Dapat Digunakan	Metode
Gelas proteksi cahaya (amber)	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Transfer ke wadah transparan terverifikasi bersih diikuti inspeksi visual	4
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
	Pertimbangan tambahan: -    Evaluasi stabilitas produk peka cahaya dalam durasi pemeriksaan di bawah tingkat pencahayaan tinggi
Gelas volume besar (>100 mL, molded)	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
Kantung fleksibel plastik	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
	Pertimbangan tambahan: -     Bahan awal plastik harus rendah partikulat -     Pre-printing kantung sebelum pengisian dapat menimbulkan masalah pada sistem inspeksi otomatis kecepatan tinggi. Penggunaan sistem inspeksi ini efektif jika dilakukan sebelum printing/labeling, over-wrapping, dan sterilisasi (proses sterilisasi berisiko menyebabkan kekeruhan kemasan plastik) -     Proses manufaktur dan penyimpanan sebelum pengisian kantung fleksibel harus dalam kondisi rendah partikulat, di bawah kondisi lingkungan terkendali untuk menekan kontaminasi partikel asing
Blow-fill-seal	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
	Pertimbangan tambahan: -     Bahan awal plastik harus rendah partikulat -     Proses di bawah kondisi aseptik menghasilkan sedikit tipe partikel. Dalam kondisi tersebut, resin plastik dari pemanasan atau pembakaran selama pembentukan kemasan menjadi tipe partikel utama.
Syringe plastik	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
Kemasan tidak tembus pandang (opaque)	Transfer ke wadah transparan terverifikasi bersih diikuti inspeksi visual	4
	Tranfer dengan atau tanpa dilusi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	4
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
Kemasan ukuran kecil (< 1 mL)	Inspeksi visual langsung (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Dilusi dan/atau pooling	4
	Filtrasi dan pengamatan mikroskopik dalam rentang visible (>100 μm)	2

Pendekatan pengujian atau inspeksi untuk DIP berupa alat/kemasan/produk khusus dapat dilihat dalam tabel berikut: 

Tipe Produk DIP Khusus	Metode Destruktif yang Dapat Digunakan	Metode
Cartridge	Inspeksi visual langsung dengan cara penggoyangan, pengulangan pembalikan, atau pencampuran spesifik (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
Drug-eluting stent (Maisel dan Laskey, 2007)	Pembilasan dan filtrasi, diikuti pengamatan mikroskopik dalam rentang visibledan/atau sub-visible	7
Multi-chamber syringe	Inspeksi visual langsung dengan prosedur penggoyangan atau pencampuran spesifik pada bagian yang terisi cairan (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Rekonstitusi (aktivasi) pada bagian yang terisi padatan à Filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	2
Kemasan steril kosong	Tambahkan cairan yang sudah terfiltrasi, inspeksi visual langsung dengan prosedur penggoyangan atau pencampuran spesifik (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan)	USP790
	Pembilasan dan filtrasi, diikuti pengamatan mikroskopik dalam rentang visibledan/atau sub-visible	7
Implan – padatan untuk lepas lambat	Klarifikasi, dilanjutkan filtrasi dan pemeriksaan mikroskopik dalam rentang visible dan/atau sub-visible	3
Alat implan	Pembilasan dan filtrasi, diikuti pengamatan mikroskopik dalam rentang visibledan/atau sub-visible	7
Pen injeksi	Sebelum pemasangan bilik cairan ke alat, lakukan inspeksi visual langsung dengan prosedur penggoyangan atau pencampuran spesifik (USP <790> dengan modifikasi, jika diperlukan, seperti peningkatan pencahayaan dan durasi pengamatan). Lihat juga Cartridge di atas.	USP790
	Pertimbangan tambahan: -     Deteksi dan penghitungan partikel dengan aktuasi pen melalui filtrasi membran	2
Sistem pompa dan alat kesehatan	Pembilasan dan filtrasi, diikuti pengamatan mikroskopik dalam rentang visibledan/atau sub-visible	7
	Pertimbangan tambahan: -     Deteksi dan penghitungan partikel dengan pengoperasian alat melalui filtrasi membran
Microneedle arrays (Larrañeta et al, 2016)	Pembilasan dan filtrasi, diikuti pengamatan mikroskopik dalam rentang visibledan/atau sub-visible	7
	Pertimbangan tambahan: -     Inspeksi dengan bantuan magnifikasi

Pustaka

Aldrich DS, Cherris RT, Shabushnig JG (2016) Visual Inspection and Particulate Control. Bethesda: Parenteral Drug Association

Cherris R, Valley U, Aabye-Hansen L, McLean R, Overroedder D, Owen A, Shabushnig J, Aldrich S, Veillon R, Watson R (2018) PDA Technical Report No. 79: Particulate Matter Control in Difficult to Inspect Parenterals. Bethesda: Parenteral Drug Association

Larrañeta E, Lutton REM, Woolfson AD, Donnelly RF (2016) Microneedle arrays as transdermal and intradermal drug delivery systems: Materials science, manufacture and commercial development. Mater. Sci. Eng. R Rep. 104:1-32

Maisel WH, Laskey WK (2007) Drug-Eluting Stents. Circulation115:e426-e427. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.688176

US Pharmacopeia (2017a) General Chapter <788> Particulate Matter in Injections. USP41-NF36. Rockville: The United States Pharmacopeia-National Formulary

US Pharmacopeia (2017b) General Chapter <790> Visible Particulates in Injections. USP41-NF36. Rockville: The United States Pharmacopeia-National Formulary

US Pharmacopeia (2017c) General Information <1790> Visual Inspection of Injections. USP41-NF36. Rockville: The United States Pharmacopeia-National Formulary