Wadah Gelas untuk Produk Farmasi

Berdasarkan Ph.Eur. 10.0 3.2.1. Glass Containers for Pharmaceutical Use

Wadah gelas untuk pemakaian farmasetik adalah artikel gelas yang ditujukan untuk kontak langsung dengan preparat obat. Gelas bisa tidak berwarna, yang memungkinkan semua spektrum sinar melewati, bisa juga diwarnai dengan penambahan sejumlah kecil oksida logam yang dipilih berdasarkan serapan spektra yang diharapkan.

Ada dua jenis gelas yang digunakan untuk wadah primer sediaan farmasi, yakni gelas netral dan gelas silika-soda-kapur (soda-lime). Gelas netral adalah gelas borosilikat yang mengandung silika (65-80%), borat oksida (7-13%), serta sejumlah kecil oksida aluminium, natrium, dan kalium. Adanya boron memberikan ketahanan yang tinggi terhadap syok termal melalui penurunan koefisien ekspansi dan terhadap serangan hidrolitik melalui peningkatan konektivitas jaringan gelas.

Gelas silika-soda-kapur merupakan gelas silika yang mengandung oksida-oksida logam alkali, terutama natrium oksida, dan oksida-oksida alkali tanah, terutama kalsium oksida, dalam jaringan gelas. Secara komposisi, gelas silika-soda-kapur tersusun dari silikon dioksida (60-75%), oksida natrium dan kalium (12-18%, serta sejumlah kecil oksida-oksida aluminium, magnesium, dan kalsium (5-12%). Karena komposisi ini, gelas silika-soda-kapur hanya memiliki ketahanan hidrolitik menengah. Karena koefisien ekspansi yang relatif tinggi, antara 80-90 x 10⁻⁷ cm/cm°C, gelas ini menjadi rentan pecah akibat syok termal.

Stabilitas hidrolitik wadah gelas untuk pemakaian farmasetik diekspresikan dengan ketahanan untuk melepas bahan mineral larut ke dalam air dalam kondisi yang ditentukan saat terjadi kontak antara permukaan dalam wadah atau bijih gelas dengan air. Resistensi hidrolitik dievaluasi dengan cara titrasi ion basa yang bereaksi. Berdasarkan ketahanan hidrolitiknya, wadah gelas diklasifikasikan sebagai berikut:

• Wadah gelas Tipe I: gelas netral, dengan ketahanan hidrolitik tinggi karena komposisi kimia dalam gelas tersebut. Wadah gelas tipe ini sesuai untuk beragam sediaan, baik parenteral maupun non-parenteral;
• Wadah gelas Tipe II: biasanya gelas silika-soda-kapur dengan ketahanan hidrolitik tinggi karena permukaan dalam diberikan perlakuan dengan sulfur dioksida atau dealkalizer lain di bawah suhu dan kelembapan terkendali. Namun, paparan berulang proses sterilisasi dan detergen basa dapat merusak permukaan dealkalisasi ini dan menyebabkan lapisan soda-kapur menjadi tidak terlindungi lagi. Wadah gelas tipe ini sesuai untuk produk cair mengandung air, bersifat asam atau netral, baik parenteral maupun non-parenteral;
• Wadah gelas Tipe III: biasanya gelas silika-soda-kapur dengan ketahanan hidrolitik menengah. Wadah gelas ini dapat digunakan untuk sediaan parenteral bukan berbasis air, untuk serbuk injeksi (kecuali yang diproduksi secara liofilisasi), dan produk non-parenteral.

Komposisi kimia gelas tipe I (kiri) dan gelas tipe II/III (kanan) (Sacha et al, 2010)

Ada dua kategori untuk gelas borosilikat Tipe I, berdasarkan koefisien ekspansi termal karena perbedaan komposis kimia. Koefisien ekspansi termal gelas Tipe IA 33 x 10⁻⁷ cm/cm°C, sedangkan gelas Tipe IB 49-54 x 10⁻⁷ cm/cm°C. Karena perbedaan sifat fisika ini, gelas Tipe IA atau disebut juga gelas ekspansi 33 (Exp 33) memerlukan suhu kerja lebih tinggi untuk pembentukan wadah dibandingkan gelas Tipe IB (Sacha et al, 2010; Haines et al, 2013).

Preparat parenteral biasanya dikemas dengan gelas tidak berwarna. Namun, gelas berwarna dapat digunakan untuk bahan yang diketahui peka cahaya. Meskipun demikian, wadah gelas untuk produk parenteral, baik berupa cairan maupun serbuk, direkomendasikan yang dapat memudahkan inspeksi visual terhadap isinya.

Permukaan dalam wadah gelas dapat diberi perlakuan untuk meningkatkan resistensi hidrolitik, memberikan sifat menolak air dengan penyalutan silikon (memudahkan pengeluaran suspensi injeksi), dan lain-lain. Sedangkan permukaan luar wadah gelas dapat diberi perlakuan untuk menurunkan friksi dan meningkatkan ketahanan terhadap abrasi. Perlakuan terhadap permukaan luar wadah gelas tidak boleh mengontaminasi permukaan dalamnya.

Kecuali untuk wadah gelas tipe I, wadah gelas untuk produk obat tidak boleh digunakan kembali (re-used). Demikian juga wadah untuk darah dan produk darah tidak boleh digunakan kembali.

Delaminasi

Saat wadah gelas yang diproduksi di bawah kondisi stres (panas tinggi dalam waktu tertentu) dan/atau kontak dengan produk farmasi yang bersifat agresif, delaminasi dapat terjadi. Delaminasi adalah pemisahan permukaan dalam gelas membentuk lapisan tipis, yang disebut lamela (lamellae) atau serpihan (flakes), dengan rentang ukuran mulai <50 µm hingga 200 µm, ke dalam cairan produk.

Delaminasi merupakan masalah mutu yang serius. Penarikan produk dari pasaran banyak terjadi karena temuan serpihan. Tidak ada efek samping yang dilaporkan terkait masalah ini. Namun, penyuntikan produk intravena yang mengandung serpihan berpotensi menyebabkan emboli, trombosis, flebitis, dan masalah vaskuler lainnya. Penyuntikan subkutan dapat menyebabkan pengembangan granuloma benda asing, reaksi titik injeksi lokal, dan peningkatan imunogenisitas.

Delaminasi gelas bisa disebabkan serangan kimia melalui mekanisme korosi, seperti disolusi-ekstraksi (etching) dan pertukaran ion (leaching) sebagai fungsi pH (Ennis et al, 2001). Proses interaksi ini memerlukan waktu. Penyerpihan baru dapat teramati beberapa bulan setelah produk obat diisikan ke dalam wadah gelas.

Beberapa faktor risiko yang diketahui dapat meningkatkan kerentanan gelas untuk mengalami delaminasi:

• Proses manufaktur wadah gelas. Vial gelas yang dibuat dengan proses tubing, yang menggunakan panas tinggi, kurang tahan dan lebih mudah menyerpih dibandingkan vial gelas yang dibuat secara molding. Wadah, terutama bagian dasar, sebaiknya dibentuk melalui proses yang menggunakan panas sesedikit mungkin. Bagian dasar dan bahu vial merupakan bagian yang paling banyak terpapar panas selama proses pembentukan, sehingga komposisi kimia menjadi berbeda dari bagian dinding. 
• Komposisi kimia cairan produk, seperti pH tinggi (>8,0), penggunaan bahan pengkhelat (EDTA), dapar (sitrat, tartrat, fosfat), dan asam organik (glukonat, malat, suksinat, tartrat), dapat menyebabkan korosi gelas. Kekuatan ion juga dapat mempengaruhi tingkat delaminasi, misalnya garam basa dengan konsentrasi di atas 0,1 M. Jika penggunaan pH dan/atau bahan tersebut tidak bisa dihindari, wadah gelas dengan perlakuan-kimia dapat dipilih, meskipun tidak selalu berhasil membantu mengurangi masalah delaminasi.
• Durasi paparan produk obat terhadap permukaan dalam wadah. Durasi waktu memiliki korelasi langsung terhadap potensial pembentukan lamela selama masa edar produk obat.
• Suhu dan kelembapan selama penyimpanan. Uap air pada permukaan dalam dapat memulai reaksi pertukaran ion antara ion hidrogen dari fase air dan ion basa dari gelas. Produk obat yang disimpan pada suhu ruang memiliki kesempatan lebih tinggi mengalami delaminasi dibandingkan produk obat yang disimpan pada suhu yang lebih rendah.
• Air bilasan yang tertinggal di dalam wadah gelas harus diminimalkan sebelum depirogenasi panas (Sacha et al, 2010).
• Sterilisasi akhir memiliki efek signifikan terhadap stabilitas gelas.

Pengguna wadah direkomendasikan untuk menilai kompatibilitas wadah gelas dan preparat obat kasus-per-kasus, dengan mempertimbangkan bentuk sediaan, sifat formulasi, dan mutu gelas.

Kerentanan terhadap delaminasi wadah gelas dari sumber berbeda dapat dinilai dengan uji degradasi dipercepat, pada suhu tertentu dalam waktu singkat dan menggunakan larutan yang menyerupai cairan produk sebagai pengekstraksi. Kemunculan partikel dalam cairan pengekstraksi, pemisahan fase pada permukaan dalam, dan peningkatan tajam kadar silika dalam cairan pengekstraksi merupakan indikator wadah gelas rentan mengalami delaminasi. Uji degradasi dipercepat dapat digunakan sebagai alat prediksi untuk memilih kemasan yang paling sesuai untuk suatu produk. Namun, kompatibilitas sepenuhnya antara bahan aktif dan bahan lepasan (leachate) gelas hanya dapat dinilai berdasarkan uji stabilitas di bawah kondisi pemakaian normal.

Serpihan yang muncul pada botol infus gelas Tipe II setelah diekstraksi dengan larutan KCl 0,9% pada 121°C selama 1 jam (Guadagnino dan Zuccato, 2012)

Pengujian

Wadah gelas untuk produk farmasi harus memenuhi persyaratan beberapa pengujian, terutama ketahanan hidrolitik. Jika wadah gelas juga mengandung komponen selain gelas, pengujian hanya diperuntukkan pada bagian gelas dari wadah tersebut.

Uji ketahanan hidrolitik digunakan untuk menentukan tipe gelas dan mengontrol sifat resistensinya terhadap hidrolisis. Wadah gelas untuk produk parenteral harus diuji pelepasan arsen. Wadah yang berwarna harus diuji transmisi spektral.

Ada tiga macam uji ketahanan hidrolitik, yakni uji permukaan (Uji A), uji bulir gelas (Uji B), dan uji penggoresan (Uji C). Uji permukaan digunakan untuk membedakan gelas Tipe I dan II dari gelas Tipe III. Untuk membedakan gelas Tipe I dari tipe lainnya, Uji B atau Uji C dapat digunakan. Secara khusus untuk membedakan gelas Tipe I dan Tipe II, jika ada keraguan resistensi hidrolitik yang tinggi disebabkan oleh komposisi kimia atau karena perlakuan permukaan, pengujian yang diterapkan adalah kombinasi Uji A dan B, atau Uji A dan C.

Uji C dilakukan jika ada ketidakpastian suatu wadah tergolong Tipe I atau Tipe II setelah Uji A. Pengujian bisa menggunakan sampel baru atau sampel yang sebelumnya digunakan dalam Uji A. Gelas Tipe I akan menunjukkan nilai Uji C yang kurang lebih sama dengan Uji A. Sedangkan gelas Tipe II akan memberikan nilai yang jauh lebih tinggi daripada Uji A, yang sama tetapi tidak lebih tinggi dari gelas Tipe III.

Pengujian dilakukan dengan cara menitrasi larutan hasil ekstraksi yang diperoleh dari cara yang digunakan untuk masing-masing uji. Namun, Ph.Eur. 10 menyertakan pengujian ketahanan hidrolitik permukaan dengan pengukuran bahan lepasan secara spektrometri nyala. Jumlah unsur, jika ada sebagai oksida dalam gelas, berkontribusi terhadap alkalinitas larutan, diukur dan dinyatakan sebagai ekivalen alkali. Keuntungan metode spektrometri ini adalah jumlah sampel yang tidak perlu banyak, bahkan bisa dari satu wadah saja. Karena itu, evaluasi keseragaman wadah dalam satu bets bisa dilakukan.Hasil pengukuran metode spektrometri tidak ekivalen dengan titrimetri, sehingga kedua metode tidak bisa saling menggantikan. Korelasi antara keduanya tergantung pada tipe gelas, ukuran dan bentuk wadah. Metode titrimetri adalah metode referensi Farmakope, sedangkan metode spektrometri digunakan untuk justifikasi dan otorisasi kasus.

Pustaka tambahan:

Ennis RD, Pritchard R, Nakamura C, Coulon M, Yang T, Visor GC, Lee WA (2001) Glass vials for samll volume parenterals: Influence of drug and manufacturing processes on glass delamination. Pharm. Dev. Technol. 6(3): 393-405

Guadagnino E, Zuccato D (2012) Delamination propensity of pharmaceutical glass containers by accelerated testing with different extraction media. PDA J. Pharm. Sci. 66(2): 116-125

Haines D, Scheumann V, Rothhaar U (2013) Glass flakes: Pre-testing stops a big problem before it even starts. Contract Pharma 92-98

Sacha GA, Saffell-Clemmer W, Abram K, Akers MJ (2010) Practical fundamentals of glass, rubber, and plastic sterile packaging systems. Pharm. Dev. Technol. 15(1): 6-34