Sunday, 16 October 2016

Granulasi Kering Teraktivasi Lembab (MADG)

Granulasi Kering Teraktivasi Lembab (Moisture-Activated Dry Granulation - MADG) adalah teknik granulasi yang diperkenalkan pertama kali oleh Ullah dkk dalam artikel pada 1987. Teknik ini menggunakan sejumlah kecil air untuk mengaktivasi pembentukan granul atau aglomerasi, tanpa pengeringan lebih lanjut dengan pemanasan.
Proses
Proses MADG terbagi menjadi dua tahap utama, yakni aglomerasi dan distribusi lembab. Pada tahap pertama, zat aktif bersama pengikat dan pengisi dalam bentuk kering dicampur hingga homogen. Komposisi ini dapat mencapai 50-80% bobot formula keseluruhan.Selanjutnya, sejumlah kecil air, sekitar 1-4% dari bobot formula akhir (Christensen et al, 1994) disemprotkan sebagai butiran halus pada campuran dengan tetap disertai pengadukan. Air yang ditambahkan tersebut menyebabkan pengikat menjadi lengket sehingga memicu aglomerasi.Jumlah air yang kecil ini menyebabkan bongkahan tidak terbentuk dan ukuran granul terjaga antara 150-500 μm.
Pada tahap berikutnya, eksipien yang mampu menyerap lembab, seperti selulosa mikrokristalin (misalnya, Avicel PH 200LM) dan/atau silikon dioksida (misalnya, Aerosil 300) ditambahkan ke dalam adonan, dengan tetap dalam kondisi teraduk.Bahan penyerap ini akan mengambil lembab dari aglomerat dan menyebarkannya ke seluruh campuran bahan. Eksipien lainnya ditambahkan kemudian.
Kedua tahap tersebut dapat selesai dalam waktu 10-20 menit.
diagram alir.jpg
Diagram alir proses MADG (Wiley et al, 2009)
Formula
Jumlah air dalam MADG diperhitungkan dalam formula karena tidak ada proses pengeringan untuk menghilangkan air. Kebutuhan air dapat tergantung pada sifat zat aktif. Untuk zat aktif yang sulit terbasahi atau dalam besar, jumlah air (dan pengikat) yang diperlukan bisa lebih tinggi dibandingkan untuk zat aktif yang mudah terbasahi dan bersifat swa-granulasi (Wiley et al, 2009).
Pemilihan eksipien untuk pembentukan aglomerat sangat kritis dalam MADG. Untuk tahap aglomerasi, pengisi yang digunakan adalah yang bersifat tidak menyerap dan mudah terbasahi, misalnya laktosa monohidrat dan manitol. Bahan yang mudah menyerap seperti selulosa mikrokristalin dan eksipien berbahan dasar pati sebaiknya dihindari karena memerlukan lebih banyak air untuk membentuk aglomerat.
Pengisi harus memiliki ukuran partikel yang tidak terlalu kasar dan tidak terlalu halus. Partikel kasar sulit diaglomerasi, sedangkan partikel halus memerlukan jumlat air yang yang lebih besar.
Zat aktif sendiri dapat memiliki larut dan menjadi lengket dengan adanya lembab. Zat aktif seperti ini dapat membentuk aglomerat tanpa atau hanya dengan sedikit pengikat. Sifat tersebut dinamakan swa-granulasi (shelf-granulating).Seringkali untuk zat aktif seperti ini, terutama dalam kadar besar, diperlukan pengisi yang mampu menyerap lembab, seperti selulosa mikrokristalin atau eksipien berbahan dasar pati untuk mencegah massa terlalu basah atau terlalu tergranulasi meskipun hanya dengan sedikit penambahan lembab.
Pengikat yang digunakan dalam MADG harus mudah terbasahi dan menjadi lengket dengan penambahan sejumlah kecil air, tidak menyerap banyak air, serta tidak memerlukan waktu hidrasi yang lama. Selain itu, sebaiknya memilih pengikat dengan ukuran partikel yang halus dan area permukaan yang luas. Pengikat yang paling sering digunakan adalah PVP (misalnya, PVP K-12). Tidak menutup kemungkinan penggunaan pengikat yang lain, seperti hidroksipropil selulosa, kopovidon, maltodekstrin, natrium karboksimetil selulosa, atau hidroksipropilmetil selulosa. Namun, HPC, HPMC, dan CMC Na kurang diminati karena memerlukan lebih banyak air dan waktu hidrasi lebih panjang dibandingkan PVP. Pati pragelatinasi, seperti Starch 1500, tidak cocok digunakan sebagai pengikat dalam MADG karena banyak menyerap air.
Setelah tahap aglomerasi, sisa komponen yang bisa berupa penyerap lembab, penghancur, dan lubrikan dapat ditambahkan secara bertahap.
Selulosa mikrokristalin berfungsi ganda, sebagai pengisi sekaligus penyerap lembab. Ukuran partikel yang digunakan sebaiknya sama dengan aglomerat, sekitar 200 μm, untuk menghindari segregasi. Avicel PH 200LM banyak dipilih karena kandungan lembab yang rendah, kurang dari 1,5% berdasarkan susut pengeringan.
Silikon dioksida merupakan penyerap air yang baik. Jenis yang banyak digunakan adalah Aeroperl 300, dalam jumlah kecil. Silikon dioksida dalam formula MADG seringkali lebih ditujukan untuk meminimalkan resiko caking selama penyimpanan granul, menghindari masalah aliran, dan menurunkan kemungkinan terjadinya ketidakstabilan kimia yang disebabkan lembab. Rasio silikon dioksida terhadap air sebaiknya dijaga 1:1 dalam formula (Wiley et al, 2009).
Sebagai penghancur, krospovidon dalam ukuran partikel kasar dapat digunakan, karena selain kompaktibel, bahan ini juga berperan sebagai penyerap lembab.
Peralatan
Peralatan utama yang diperlukan untuk MADG ada dua, yakni granulator dan sistem penyemprot tanpa-udara. Granulator yang digunakan dapat berupa planetary blender sederhana, tapi lebih baik jika menggunakan high-shear granulator (Wiley et al, 2009).
Bilah pengaduk sebaiknya dipilih yang berada di dasar bejana dan dapat tertutup serbuk sepenuhnya. Hal ini penting untuk menghindari air yang disemprotkan menempel pada permukaan bilah sehingga memungkinkan terbentuknya bongkahan basah dan menimbulkan granul yang tidak homogen. Bejana granulator sebaiknya tidak memiliki titik mati atau titik yang memungkinkan bahan menempel.
Sistem penyemprot tanpa-udara berperan sangat penting dalam MADG. Proses agromerasi memerlukan sistem yang mampu menghantarkan air dalam bentuk butiran kecil, berukuran antara 50-200 μm.Kemampuan sistem untuk menghantarkan air dalam jumlah akurat, serta dalam ukuran yang kecil dan homogen menjadi parameter kritis tahap aglomerasi metode MADG. Penghantar cairan yang dapat digunakan dapat berupa pompa roda gigi (gear pump), bejana tekan (pressure vessel) (Wiley et al, 2009), atau pompa peristaltik (Chen et al, 1990). Penghantar cairan tersebut dihubungkan dengan nozzle tekan (Düsen-Schlick, Jerman) atau nozzle atomisasi yang dapat membentuk pola semprotan kerucut berongga (hollow cone) atau kipas rata (flat-fan) (Ullah et al, 2009).  
MADG tidak menghasilkan granul atau bongkahan besar sehingga proses pengecilan ukuran (sizing) dan penggilingan (milling) tidak diperlukan. Namun, dalam kondisi yang tidak optimal, bongkahan dapat terbentuk pada bilah dan dinding granulator, sehingga diperlukan pengecilan ukuran, misalnya dengan melewatkan granul melalui pengayak mesh-10 atau sesuai ukuran yang diharapkan.
Kelebihan dan kekurangan
Keuntungan penerapan MADG antara lain:
  • Dapat diterapkan pada banyak formula, baik kadar tinggi (lebih dari 25% dari keseluruhan formula) maupun kadar rendah, formula pelepasan terkendali tipe matriks polimer, dan formula obat mudah larut atau pun sulit larut (Railkar dan Schwartz, 2001a dan 2001b; Ullah, 2011).
  • Waktu proses singkat.
  • Energi yang diperlukan selama proses rendah, sehingga bisa dikatakan sebagai proses ramah lingkungan.
  • Peralatan yang digunakan sedikit. Keseluruhan proses pencampuran hingga menjadi massa siap cetak dapat dilakukan dalam satu mesin high-shear granulator. Dengan tidak banyak diperlukan pemindahan granul maka paparan debu terhadap lingkungan dan personel menjadi rendah. Dengan demikian, metode MADG ideal digunakan untuk zat aktif poten (Takasaki et al, 2013).
  • Penggunaan tidak banyak ragam mesin juga berpengaruh pada jumlah variabel dan parameter proses yang harus dikendalikan, menjadi tidak sebanyak proses granulasi lainnya.
  • Tablet yang dibuat menggunakan metode MADG memiliki keseragaman kandungan yang lebih baik dibandingkan yang dibuat secara proses granulasi basah dan kering (Chen et al, 1990).
  • Distribusi ukuran partikel granul sempit, dengan kemampuan mengalir dan kompaktibilitas yang baik.
  • Potensi segregasi kecil karena aglomerasi dilakukan terhadap 70-90% dari keseluruhan komponen formula. Selain itu, eksipien yang ditambahkan pada tahap penyerapan lembab umumnya memiliki ukuran partikel yang sama dengan aglomerat (Ullah et al, 2009).
Permasalahan dalam MADG antara lain:
  • Tidak dapat diterapkan untuk produk sensitif lembab atau zat aktif dalam jumlah besar yang menyerap lembab (higroskopis).
  • Selain itu, secara umum, sulit untuk dikembangkan pada zat aktif yang ada dalam jumlah besar di formula.
  • Masih ada keterbatasan kemampuan sistem untuk menghantarkan sejumlah kecil air secara akurat dalam bentuk butiran halus, terutama pada saat pengembangan skala kecil.
Referensi
Chen CM, Alli D, Igga MR, Czeisler JL (1990) Comparison of Moisture-Activated Dry Granulation process with conventional granulation methods for sematilide hydrochloride tablets. Drug Dev. Ind. Pharm. 16(3): 379-394
Christensen LH, Johansen HE, Schaefer T (1994) Moisture-Activated Dry Granulation in a high shear mixer. Drug Dev. Ind. Pharm. 20(14): 2195-2213
Takasaki H, Yonemochi E, Messerschmid R, Ito M, Wada K, Terada K (2013) Importance of excipient wettability on tablet characteristics prepared by moisture activated dry granulation (MADG). Int. J. Pharm. 456: 58-64
Railkar AM, Schwartz JB (2001a) Use of a moist granulation technique (MGT) to develop controlled-release dosage forms of acetaminophen. Drug Dev. Ind. Pharm. 27(4): 337-343
Railkar AM, Schwartz JB (2001b) The effects of formulation factors on the moist granulation technique for controlled-release tablets. Drug Dev. Ind. Pharm. 27(9): 893-898
Ullah I, Jain NB, Chang SY, Wang J, Kiang S, Guo H (2009) Moisture-Activated Dry Granulation Part II: The Effects of Formulation Ingredients and Manufacturing-Process Variables on Granulation Quality Attributes. Pharm. Technol. 33(12) http://www.pharmtech.com/moisture-activated-dry-granulation-part-ii-effects-formulation-ingredients-and-manufacturing-process
Ullah I (2011) Moisture-Activated Dry Granulation. Pharm. Technol. 23(3) http://www.pharmtech.com/moisture-activated-dry-granulation
Wiley GJ, Wang J, Kiang S, Ullah I, Jain NB, Chang SY (2009) Moisture-Activated Dry Granulation - Part I: A Guide to Excipient and Equipment Selection and Formulation Development. Pharm. Technol.33(11) http://www.pharmtech.com/moisture-activated-dry-granulation-part-i-guide-excipient-and-equipment-selection-and-formulation-de