Suhu Kinetik Rata-rata untuk Evaluasi Ekskursi Suhu selama Penyimpanan dan Transportasi Produk Obat

 Berdasarkan USP-NF <1079.2>

Tingkat degradasi fisikokimia produk obat tergantung pada faktor-faktor seperti stabilitas produk itu sendiri, bagaimana produk disimpan dan dikirim, dan bagaimana produk dikemas. Suhu penyimpanan dan pengiriman produk bisa bervariasi selama masa edar suatu produk obat, yang dapat mempengaruhi stabilitas beserta jalur dan kinetik degradasinya, sehingga produk akhirnya gagal mempertahankan atribut mutu kritisnya.

Ilustrasi transportasi dapat menyebabkan produk terpapar suhu lebih tinggi dibandingkan suhu penyimpanan yang telah ditentukan. Foto: Jim Allen/FreightWaves

Produk yang sensitif terhadap suhu tinggi bisa mengalami perubahan berupa penurunan kandungan zat aktif sesuai mekanisme degradasinya (oksidasi, hidrolisis, dll), bahkan di antaranya bisa membentuk hasil urai yang beracun. Selain itu, karakteristik produk dapat mengalami perubahan, misalnya pada warna, laju disolusi, dan pemisahan fase emulsi. Sedangkan produk yang sensitif terhadap suhu rendah dapat mengalami kerusakan yang menyebabkan khasiat terapetiknya menurun dan struktur bahan aktif berubah, terutama karena pembekuan (Ammann, 2013).

Ekskursi suhu adalah kejadian produk obat terpapar suhu di luar rentang yang ditetapkan untuk penyimpanan dan/atau transportasi. Rentang suhu penyimpanan dan transportasi ini ditentukan produsen produk obat berdasarkan data stabilitas. Tiap kali terjadi, ekskursi harus didokumentasikan dan ditangani sebagai deviasi, dengan pengkajian risiko yang memadai. Disposisi produk yang terpapar harus berdasarkan penilaian ekskursi (suhu dan durasi paparan), data stabilitas (jangka panjang, dipercepat), dan data stabilitas distribusi (suhu ekstrem, siklus termal, beku-cair). Kombinasi data stabilitas jangka panjang dan dipercepat dengan suhu kinetik rata-rata (MKT), ekskursi suhu, dan uji siklus termal dapat memberikan informasi yang diperlukan untuk mengevaluasi efek ekskursi. Penting untuk diperhatikan, ekskursi adalah kejadian yang tidak seharusnya ada dan MKT tidak digunakan untuk justifikasi sistem di luar kendali, seperti ekskursi berulang.

MKT adalah suhu terhitung tunggal yang dapat memberikan jumlah total degradasi selama durasi tertentu sama dengan jumlah degradasi individual yang dapat terjadi pada berbagai suhu. Dengan kata lain, MKT merupakan suhu penyimpanan isotermal yang mensimulasikan efek non-isotermal suhu penyimpanan yang bervariasi. MKT mengekspresikan stres termal kumulatif yang dialami produk obat. Karena itu, penggunaan MKT dipertimbangkan sebagai praktik yang dapat diterima untuk penyimpanan dan dapat dipertimbangkan untuk diterima untuk ekskursi selama transit.

Data suhu untuk penghitungan MKT dapat diambil menggunakan perangkat elektronik selama waktu tertentu, dengan interval pendek, misalnya, setiap 15 menit. Data tersebut kemudian diunduh ke dalam komputer untuk diproses menggunakan perangkat lunak yang sudah banyak tersedia saat ini. Rumus penghitungan MKT diturunkan dari persamaan Arrhenius sebagai berikut:

Tₖ  = suhu kinetik rata-rata (MKT)

ΔH = panas aktivasi, 83,144 kJ/mol

R = tetapan gas universal, 8,3144 x 10⁻³ kJ/mol.K

n = jumlah total suhu penyimpanan terekam selama periode pengamatan

T₁ =nilai suhu terekam selama periode waktu pertama

T₂ = nilai suhu terekam selama periode waktu kedua

Tₙ = nilai suhu terekam selam periode waktu ke-n

[Catatan: semua suhu, T, merupakan suhu absolut dengan satuan Kelvin (K)]

Semakin besar rentang variasi suhu, nilai MKT menjadi semakin jauh berbeda dari nilai rata-rata. Misalnya, paparan suhu terendah 29°C dan tertinggi 31°C, dapat memberikan nilai rata-rata 30°C dan MKT 30,04°C. Jika paparan suhu terendah 20°C dan tertinggi 40°C, nilai rata-rata masih bisa sama 30°C, tetapi nilai MKT meningkat jadi 33,27°C.

Ada dua kesalahan yang sering terjadi dalam penerapan MKT. Pertama, penghitungan menggunakan data suhu 52 minggu (satu tahun) untuk menghitung MKT satu kejadian ekskursi suhu. Produk obat tidak akan berada dalam satu lokasi selama 52 minggu. Penggunaan data suhu yang panjang ini tidak merefleksikan waktu penyimpanan dan dapat mengencerkan dampak ekskursi dalam penghitungan MKT.

Kedua, adanya anggapan bahwa ekskursi di atas suhu penyimpanan dapat diperbaiki dengan menurunkan suhu gudang dalam waktu tertentu, sehingga nilai MKT menjadi memenuhi syarat. Anggapan ini sama sekali mengabaikan fakta bahwa degradasi yang terjadi pada suhu tinggi bersifat tidak reversibel.

Penggunaan MKT memiliki keterbatasan dalam pengamatan efek suhu terhadap stabilitas bahan obat atau produk obat. Keterbatasan utama MKT disebabkan lebih banyak menitikberatkan pada degradasi kimia. Sedangkan parameter mutu bahan obat dan produk obat tidak melulu berkaitan dengan sifat kimianya. Contoh umum, supositoria yang tidak direkomendasikan disimpan dan dikirim pada kondisi suhu di atas 30°C. Siklofosfamid monohidrat memiliki titik lebur 49,5°C dan sangat mudah larut dalam air. Paparan singkat suhu 50°C saat penyimpanan dapat menyebabkan bahan obat ini berubah menjadi anhidrat dan membentuk kempal yang menghambat laju disolusi (Zahn, 2011).

Jika pada suhu yang lebih tinggi, mekanisme degradasi kimia berubah atau tidak lagi mengikuti kinetika orde nol atau orde pertama, persamaan Arrhenius tidak dapat diterapkan. Pengaruh kelembapan tinggi atau rendah terhadap stabilitas fisikokimia produk biasanya diabaikan dalam pengiriman jangka pendek. Namun, bisa memberikan pengaruh pada kondisi pengiriman berhari-hari. Misalnya, kapsul gelatin dapat menjadi rapuh pada kelembapan rendah dan tablet efervesens mulai melarut pada kelembapan tinggi, jika material kemasan tidak bisa memberikan proteksi yang memadai.  

Pada bagian Definisi Suhu dan Penyimpanan <659> Packaging and Storage Requirements, USP memberikan batas suhu ekskursi, durasi ekskursi, tetapi tidak memberikan informasi berapa lama rentang waktu untuk penghitungan MKT, untuk dua kondisi penyimpanan. 

Suhu ruang terkendali

USP memberikan definisi suhu ruang terkendali (CRT) dalam rentang suhu 20°-25°C. Untuk suhu ruang terkendali USP, MKT dapat digunakan saat ada ekskursi, dengan ketentuan: 

1. MKT tidak lebih dari 25°
2. Ekskursi suhu antara 15° dan 30°C
3. Lonjakan ekskursi tidak lebih dari 40°C; dan 
4. Waktu lonjakan ekskursi tersebut tidak lebih dari 24 jam. 

USP menambahkan dalam <1079.2>, penghitungan MKT untuk suhu ruang terkendali dilakukan menggunakan data 30 hari atau jumlah hari rata-rata produk disimpan dalam gudang dan/atau selama pengiriman.

Suhu lingkungan CRT selalu dipantau setiap hari dengan perekaman data, misalnya, setiap 15 menit. MKT dihitung berdasarkan data berjalan atau setiap kali terjadi ekskursi suhu, dengan data waktu mundur 30 hari sebelumnya, mulai dari (dan mencakup) periode ekskursi. Penghitungan MKT ini menggunakan data suhu tertinggi dan terendah setiap harinya. Anderson et al (2018) memberikan dua contoh kasus CRT, yang tidak dapat diterima dan dapat diterima.

Suhu dingin terkendali

Suhu dingin terkendali (CCT) USP menggunakan rentang antara 2°C dan 8°C. MKT saat ekskursi yang dapat terjadi selama penyimpanan, pengiriman, dan distribusi, digunakan dengan ketentuan:

1. MKT tidak lebih dari 8°C
2. Tidak ada ekskursi di bawah 2°C atau di atas 15°C; dan
3. Waktu ekskursi tidak lebih dari 24 jam.

USP merekomendasikan penghitungan MKT menggunakan data 24 jam. Batas suhu dan durasi ekskursi di luar rekomendasi tersebut dapat digunakan jika ditunjang data stabilitas dan/atau uji siklus termal. 

Definisi suhu dingin terkendali USP31-NF26 masih mengizinkan ekskursi jangka pendek (kurang dari 24 jam) antara 0°C dan 15°C. Ekskursi hingga 0°C ini dihilangkan pada tahun 2014, dalam USP37-NF32. Alasannya, suhu beku diketahui memiliki efek negatif pada stabilitas banyak produk, terutama vaksin dan protein. FI V masih menggunakan ekskursi hingga 0°C (p. 40) untuk suhu ruang dingin terkendali.

Tabel 1. Penggunaan MKT untuk Ekskursi CRT dan CCT

Sama seperti CRT, suhu lingkungan CCT juga selalu dipantau setiap hari dengan perekaman data, misalnya, setiap 15 menit. MKT dihitung berdasarkan data berjalan atau setiap kali terjadi ekskursi suhu, dengan data waktu mundur 24 jam sebelumnya, mulai dari (dan mencakup) semua periode ekskursi. Suhu dan waktu ekskursi yang diperkenankan untuk produk CCT lebih ketat dibandingkan produk CRT pada umumnya karena sifat produk yang lebih sensitif terhadap ekskursi suhu. Setiap ekskursi harus dinilai sebagai kejadian terpisah. Sistem penyimpanan dan transportasi yang memberikan ekskursi berulang harus dinyatakan sebagai sistem yang tidak terkendali dan harus dikoreksi.

Proses pengiriman produk CCT dapat dilakukan dengan cara pendinginan pasif atau aktif. Anderson et al (2019) memberikan contoh kasus CCT, menggunakan dua cara pendinginan, dengan ekskursi yang tidak dapat diterima dan dapat diterima.

Studi penunjang ekskursi

Bentuk sediaan padat, seperti tablet, kapsul, serbuk oral, dan serbuk liofilisasi, pada umumnya tidak terpengaruh paparan jangka pendek variasi suhu selama pengiriman dan distribusi produk obat. Sebaliknya, sistem heterogen, seperti salep, krim, suspensi, emulsi, losio, aerosol inhalasi, dan supositoria, lebih mudah terdampak fluktuasi suhu ekstrem. Produk-produk ini dapat mengalami separasi fase, presipitasi, kristalisasi, perubahan viskositas, creaming, sedimentasi, agregasi, dan lain-lain. Untuk mengevaluasi stabilitas produk obat terhadap fluktuasi suhu yang berpotensi terjadi selama proses penyimpanan dan pengiriman, produk obat sebaiknya diuji di bawah kondisi siklus termal. Sampel uji berupa produk obat dalam kemasannya. Pengujian biasanya dilakukan selama fase pengembangan produk (Valvani, 2000).

Rancangan Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products FDA tahun 1998 memberikan contoh uji siklus termal:

• Untuk produk obat yang dapat terpapar variasi suhu di atas beku, siklus termal terdiri dari tiga siklus, dengan tiap siklus berupa dua hari paparan suhu 2-8°C dan dua hari paparan suhu 40°C.
• Untuk produk yang dapat terpapar suhu di bawah 0°C, siklus termal dijalankan dalam tiga siklus dengan tiap siklus produk obat disimpan dua hari pada suhu -10°C hingga -20°C dan dua hari pada suhu 40°C.

Contoh lain diberikan Huynh-Ba dan Zahn (2009):

• Untuk produk pada umumnya, siklus termal tiga siklus, dengan tiap siklus berupa empat hari paparan suhu 40°C dan tiga hari paparan suhu 25°C.
• Uji beku-cair, terutama untuk produk obat bentuk cair, dijalankan tiga siklus, dengan tiap siklus produk obat disimpan empat hari pada suhu -10°C hingga -20°C dan tiga hari pada suhu 25°C

Pemeriksaan fisika dan kimia dilakukan di akhir siklus ketiga. Data ini dapat berguna di saat pemasaran, saat muncul pertanyaan terkait penyimpanan selama pengiriman dan penyimpanan di distributor.

Referensi

Ammann C (2013) Handling Temperature Excursions and the Role of Stability Data. Pharmaceutical Outsourcing https://www.pharmoutsourcing.com/Featured-Articles/146648-Handling-Temperature-Excursions-and-the-Role-of-Stability-Data/ 

Anderson C, Seevers R, Hunt D (2018) The use of mean kinetic temperature to aid evaluation of temperature excursions: Proper and improper application. Pharm. Forum 44(4)

Anderson C, Seevers R, Hunt D (2019) The use of mean kinetic temperature to aid evaluation of temperature excursions for controlled cold temperature drugs: Proper and improper application. Pharm. Forum 45(5)

Beaman JV, Wallace R (2009) Combination Products/Drugs in Devices. Dalam: Huynh-Ba K (editor) Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development. New York: Springer, pp. 323-351

Huynh-Ba K, Zahn M (2009) Understanding ICH Guideline Applicable to Stability Testing. Dalam: Huynh-Ba K (editor) Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development. New York: Springer, pp. 21-41

Valvani SC (2000) Industrial Stability Testing in the United States and Computerization of Stability Data. Dalam: Carstensen JT, Rhodes CT (editor) Drug Stability: Principles and Practices, 3rd Edition, Revised and Expanded. New York: Marcel Dekker, pp. 515-551

Zahn M (2011) Temperature Excursions during Shipment and Storage. Dalam: Baertschi SW, Alsante KM, Reed RA (editor) Pharmaceutical Stress Testing: Predicting Drug Degradation, 2nd Edition. London: Informa Healthcare, pp. 583-593