Sunday, 29 May 2016

Tinjauan Penerapan dan Evaluasi Breakscore pada Tablet

Breakscore adalah lekukan garis lurus yang melintang di tengah tablet yang bertujuan untuk memudahkan pematahan tablet sehingga bisa diperoleh dosis obat yang lebih rendah dibandingkan dosis obat secara keseluruhan. Dengan adanya garis ini, pasien dapat membelah tablet dengan alasan seperti pengaturan dosis, memudahkan menelan tablet, dan mengirit biaya (van Santen et al, 2002). Umumnya, alasan terakhir ini yang sering ditemukan. Harga obat dengan potensi yang berbeda dari satu pabrik pembuatnya seringkali tidak berbeda banyak, sehingga jika menggunakan obat dengan dosis yang lebih tinggi kemudian membelahnya tentu yang diperoleh adalah harga yang lebih rendah dibandingkan membeli obat tunggal dengan dosis yang diharapkan.
FDA (2013) mengharuskan tablet generik memiliki breakscore yang sama dengan produk originator. Dengan demikian, pasien bisa beralih menggunakan produk obat dari perusahaan mana pun tanpa mengalami kesulitan terkait dosis. Sebagai tambahan, jika produk originator menggunakan breakscore, sedangkan produk generik, dengan alasan tertentu, menghilangkannya,maka bisa jadi hal ini mempengaruhi pemakai obat untuk memilih mana yang lebih nyaman untuk digunakan.
Permasalahan yang sering ditemukan dari tablet dengan breakscore antara lain kesulitan pematahan, tablet terbagi tidak sama besar, dan kehilangan massa (van Santen et al, 2002).
Tablet sulit dipatahkan sering dilaporkan atau pun dialami, terutama oleh orang berusia lanjut. Ukuran yang kecil dan bentuk tablet tertentu sering kali menjadi kendala dalam pembelahan, terutama untuk dapat dipegang saat pematahan. Tablet dengan breakscore direkomendasikan memiliki diameter minimal 8 mm untuk bisa dipegang dengan mudah. Bentuk tablet memanjang (elongated), atau seringkali disebut kaplet, lebih mudah dipatahkan daripada bentuk tablet bulat (van Santen et al, 2002). Bentuk kaplet akan mudah dipatahkan jika berdiameter tidak kurang dari 10 mm; dan rasio diameter/panjang tidak kurang dari 2,0; dan kedalaman breakscore tidak kurang dari 0,5 mm; dan kekerasan tablet tidak lebih dari 100 N (van der Steen et al, 2010).
Tablet yang lebih tebal lebih sulit dipatahkan dibandingkan tablet yang lebih tipis, dengan diameter yang sama.Tablet dengan sudut membulat cenderung lebih sulit ditempatkan pada alat pemotong tablet. Salah satu bentuk tablet yang mudah dipatahkan disebut ‘Snap-Tab’. Tablet ini memiliki bentuk melengkung di sisi berlawanan dengan sisi breakscore. Pematahan tablet Snap-Tab salah satunya dapat dilakukan dengan cara menekan tablet pada sisi breakscore (Gambar b).
Tampak atas dan tampak samping Snap-Tab (kiri) dan cara pematahan tablet dengan tangan (van Santen et al, 2002)
Masalah lain dari tablet dengan breakscore adalah hasil pembagian tidak sama besar. Hasilnya, pasien bisa mendapatkan dosis yang tidak sama, Dari satu tablet yang dibelah, dosis yang diterima menjadi jauh lebih kecil, sedangkan separuh sisanya memberikan dosis yang jauh lebih tinggi.  Disain dan kedalaman breakscore dapat memilik pengaruh besar pada kemampuan tablet untuk dipatahkan, baik dari segi kemudahan untuk dipatahkan maupun dari variasi antarpatahan.
Breakscore yang tidak dalam dapat menyebabkan tablet terbelah menyamping, tidak tegak lurus, sehingga perbedaan massa antarpatahan menjadi besar. Sudut kemiringan dan ketajaman sudut breakscore tidak berpengaruh pada kemudahan pematahan tablet. Namun, perlu diperhatikan bahwa breakscore yang terlalu dalam tidak selalu berhasil memperbaiki kemudahan pematahan. Hal ini disebabkan karena dengan peningkatan kedalaman breakscore terjadi peningkatan kekerasan pada titik tegahnya, sehingga timbul fraktur di samping breakscore tersebut (van Santen et al, 2002).  
Masalah ketiga, kehilangan massa, terjadi karena penyerbukan dan fragmentasi bagian sekitar pematahan saat tablet dibelah. Kehilangan massa ini dapat menyebabkan penurunan dosis obat untuk pasien penerima obat dan timbulnya potensi kontaminasi pada pasien lain.
Farmakope Eropa merupakan yang pertama kali memasukkan pengujian pembagian tablet dengan breakscore (disebut break-mark) pada tahun 2002, yakni dalam monografi 0478 Ph. Eur. Suppl.4.1. tentang tablet. Dalam monografi tersebut ditekankan bahwa untuk memastikan pasien mendapatkan dosis yang dibutuhkan, ketepatan pembagian melalui breakscore harus dievaluasi selama pengembangan produk, dalam hal keseragaman massa antarpatahan.
Metode evaluasi yang ditetapkan Farmakope Eropa menggunakan menggunakan 30 tablet yang dipilih secara acak dan dipatahkan menggunakan tangan. Dari setiap tablet, diambil satu bagian, sedangkan bagian lainnya disingkirkan. Patahan dari 30 tablet tersebut kemudian ditimbang dan dihitung massa rata-ratanya. Tablet dinyatakan memenuhi syarat jika tidak lebih dari satu massa individual keluar batas antara 85% hingga 115% massa rata-rata. Sebaliknya, tablet dinyatakan tidak memenuhi syarat jika lebih dari satu massa individual keluar dari batas rentang tersebut atau jika ada satu (atau lebih) massa individual di luar batas 75% hingga 125% massa rata-rata (EDQM, 2010).
Pada 2009, Green et al mempublikasikan artikel pendorong dalam PF 35(6) yang mengusulkan pengujian tablet dengan breakscore dalam USP. Pengujian tersebut mencakup akurasi pembagian, kehilangan massa, dan kemudahan pematahan.
Pengujian akurasi pembagian yang diajukan sama dengan metode evaluasi Farmakope Eropa. Uji kehilangan massa juga ditentukan dengan menggunakan 30 tablet yang dipilih secara acak. Tiap tablet tersebut kemudian dicatat beratnya, dipatahkan dengan tangan, dan berat hasil patahannya ditimbang. Tablet dinyatakan memenuhi syarat jika kehilangan massa rata-rata tidak lebih dari 3,0%.
Kemudahan pematahan diuji dengan panel yang terdiri dari 10 sukarelawan lanjut usia sehat, dengan rata-rata usia tidak lebih dari 75 tahun dan tidak ada yang lebih muda dari 65 tahun. Tidak ada batasan rasio gender dalam pemilihan anggota panel. Namun, tidak boleh ada anggota yang mengalami permasalahan tangan dan/atau jari tidak boleh diikutkan dalam pengujian. Tiap panelis selanjutnya diminta untuk memecahkan satu tablet dengan tangan dan memberikan penilaian apakah tablet bisa dipecahkan dengan mudah atau tidak. Hasil pengujian dinyatakan memenuhi syarat jika semua panelis mampu mematahkan tablet. Jika tidak, pengujian dapat dilanjutkan dengan penambahan masing-masing dua tablet untuk satu panelis atau total 30 tablet. Dari total 30 tablet yang diujikan ini, minimal 27 tablet (78%) harus mendapatkan penilaian mudah dipatahkan dengan tangan.
BPOM (2011) meminta evaluasi tablet dengan breakscore sebagai salah satu persyaratan pendaftaran produk obat terkait. Pemeriksaan yang diminta berupa uji keseragaman kadar.
FDA (2013) memberikan pedoman untuk industri khusus terkait breakscore. Beberapa kriteria yang diberikan dalam pedoman tersebut antara lain:
  1. Jumlah dosis yang diperoleh dari hasil pematahan tidak boleh di bawah dosis terapetik minimum sesuai yang diindikasikan dalam label.
  2. Patahan tablet harus aman untuk ditangani dan tidak menimbulkan risiko paparan obat yang tidak diinginkan.
  3. Tablet lepas terkendali, yang pengendalian pelepasan obatnya dapat terpengaruh pematahan obat, tidak boleh memiliki fitur breakscore.
  4. Patahan tablet, jika tidak langsung digunakan dan disimpan dalam wadah obat tanpa penyekat atau desikan, harus menunjukkan stabilitas yang memadai selama 90 hari pada suhu penyimpanan 25°C ± 2°C/60%RH ± 5%RH.
three-pill-bottles-Medium.jpg
Wadah obat (pill-container)
  1. Patahan tablet harus memenuhi persyaratan yang sama dengan tablet utuhnya, dengan dosis ekivalen. Uji disolusi dilakukan terhadap minimal 12 pecahan tablet. Berikut kriteria khusus yang harus dievaluasi selama masa pengembangan, perbesaran, hingga skala pilot:
    1. Tablet lepas segera:
      1. Keseragaman unit sediaan: memenuhi keragaman bobot atau keseragaman kandungan, sesuai Bab Umum USP <905> Uniformity of Dosage Units. Pengujian keragaman bobot hanya boleh diterapkan untuk patahan tablet yang mengandung 25 mg atau lebih bahan obat, dengan persentase 25% atau lebih dari total patahan tablet. Di luar itu, pengujian menggunakan keseragaman kandungan.
      2. Kemudahan pematahan tablet dengan kekerasan di kedua ujung batas rentang persyaratan yang diajukan:
        1. Pengujian 15 tablet untuk memastikan kehilangan massa kurang dari 3,0% antarsegmen (30 untuk tablet dua-segmen, 45 untuk tablet tiga-segmen, dan seterusnya) dibandingkan keseluruhan tablet.
        2. Patahan tablet harus memenuhi uji kerapuhan sesuai Bab Umum USP <1216> Tablet Friability.
      3. Uji disolusi patahan tablet: memenuhi persyaratan untuk rilis produk jadi.
    2. Tablet lepas terkendali menggunakan teknologi matriks:
      1. Memenuhi semua kriteria 5.a di atas.
      2. Uji disolusi patahan tablet: menggunakan tablet dengan kekerasan di kedua ujung batas rentang persyaratan yang diajukan.
      3. Profil disolusi terbanding: memenuhi kriteria faktor kesamaan (f2) antara tablet utuh dan tablet yang sudah dipatahkan.
    3. Tablet lepas terkendali menggunakan sistem multi-unit:
      1. Memenuhi semua kriteria 5.a dan 5.b di atas.
      2. Profil disolusi terbanding: memenuhi kriteria faktor kesamaan (f2) antara pelet tanpa kompresi terhadap tablet utuh dan tablet yang sudah dipatahkan, untuk menilai keutuhan pelet selama kompresi.
  2. Konfigurasi breakscore harus sama dengan produk originator atau komparator yang ditunjuk.
  3. Evaluasi kemudahan pematahan tablet harus diberikan saat terjadi pengubahan Tingkat 2 dan Tingkat 3 pedoman SUPAC.
FDA (2016) selanjutnya memberikan pedoman untuk industri terkait disain produk untuk mengurangi kesalahan pengobatan. Dalam titik-titik yang harus dipertimbangkan selama pengembangan disain bentuk sediaan produk, secara khusus menyebutkan untuk tablet dengan breakscore:
  • Harus konsisten dengan dosis yang direkomendasikan. Breakscore yang dapat menghasilkan dosis yang tidak sejalan dengan penggunaan obat dapat menyebabkan kesalahan dosis pengobatan dan harus dihindari. Misalnya, pada produk tablet obat yang diberikan dengan peningkatan pendosisan 10 mg tidak boleh diberi breakscore yang dapat menghasilkan dosis 5 mg jika dosis 5 mg tersebut bukan termasuk dosis yang direkomendasikan.
  • Kemampuan pemakai untuk mematahkan tablet harus diuji dengan populasi sesuai pasien yang ditujukan. Tablet yang secara fisik sulit dipatahkan oleh pasien pemakai dan pematahan yang tidak menghasilkan distribusi bahan aktif yang sama banyak antarpatahan, dapat menyebabkan kesalah dosis pengobatan (misalnya, tablet dengan breakscore yang mengandung 15 mg bahan aktif, tetapi setelah dipatahkan menghasilkan 9 mg bahan aktif di satu patahan dan 6 mg di patahan lainnya).
  • Tablet yang tidak boleh dipatahkan karena alasan kinerja produk tidak boleh diberi breakscore. Tablet yang tidak boleh dipatahkan tetapi mengandung breakscore atau penandaan serupa breakscore (misalnya, garis atau symbol lainnya) dapat menyebabkan efek tidak diharapkan karena penyerapan obat yang tidak terkendali setelah tablet dipatahkan. Contoh produk yang kinerjanya dapat terpengaruh akibat pematahan ini antara lain sediaan lepas lambat atau lepas tundah, formulasi pencegah penyalahgunaan, dan tablet yang rapuh.
USP pada akhirnya memasukkan Bab Umum <705> Quality Attributes of Tablets Labeled as Having a Functional Score, terhitung mulai USP 37 (2013). Dalam bab umum tersebut terdapat dua macam pengujian, yakni pemecahan tablet dan dilanjutkan dengan disolusi atau disintegrasi.
Uji pemecahan tablet dilakukan dengan 30 tablet yang diambil secara acak. Berat tiap tablet ditimbang dan dicatat.Dari data berat tiap tablet ini selanjutnya dihitung berat yang dapat diperoleh dari masing-masing segmen setelah pematahan (misalnya, pada tablet dengan satu breakscore sehingga pematahan dapat menjadi dua segmen, bobot tablet utuh dibagi dua; sedangkan pada tablet dengan breakscore sehingga pematahan dapat menjadi tiga segmen, bobot tablet utuh dibagi tiga; dan seterusnya). Tiap tablet dipatahkan dengan tangan (tanpa bantuan alat mekanis) sesuai dengan breakscorenya. Berat tiap patahan ditimbang, dan untuk tiap tablet, dilakukan penghitungan persentase berat tiap patahan terhadap berat yang diharapkan dari tiap patahan untuk tablet tersebut. Patahan tablet dinyatakan memenuhi syarat jika beratnya tidak kurang dari 75% dan tidak lebih dari 125% dari berat yang diharapkan. Patahan tablet yang memenuhi syarat ini selanjutnya dapat digunakan dalam uji disolusi atau disintegrasi. Hasil uji pemecahan dinyatakan memenuhi syarat jika tidak kurang dari 28 dari 30 tablet memenuhi kriteria berat tablet patahan tersebut.
Disolusi untuk tablet lepas segera dilakukan dengan 12 patahan tablet, menggunakan kondisi sesuai monografi. Hasil uji dinyatakan memenuhi syarat jika rata-rata dari 12 hasil tersebut tidak lebih rendah dari Q dan tidak ada hasil kurang dari Q – 15%.
Disolusi untuk tablet lepas lambat ada dua alternatif. Prosedur yang digunakan sesuai dengan monografi. Prosedur alternatif pertama menggunakan profil disolusi terbanding, antara 12 tablet patahan dan 12 tablet utuh, dalam kondisi disolusi (media, alat, dan analisa) sesuai monografi. Dengan prosedur pertama ini, hasil uji dinyatakan memenuhi syarat jika kedua profil memenuhi kriteria faktor kesamaan (f2).
Prosedur alternatif kedua, menggunakan pengujian disolusi terhadap 12 patahan tablet menggunakan metode sesuai monografi. Hasil uji dinyatakan memenuhi syarat jika persentase bahan aktif yang dilepas pada waktu yang ditentukan sesuai dengan kritera L2 dalam Bab Umum USP <711>.
Uji disintegrasi hanya digunakan sebagai pengganti uji disolusi jika disebutkan dalam monografi.
Referensi
BPOM (2011) Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat. Perka BPOM RI No. HK.03.1.23.10.11.08481
Green G, Berg C, Polli JE, Barends DM (2009) Pharmacopeial Standards for the Subdivision Characteristics of Scores Tablets. Pharmacopeial Forum 35(6): 1598-1612
EDQM (2010) Monograph 01/2008:0478 Tablets. Ph. Eur. 7.0 pp. 736-738
FDA (2013) Guidance for Industy: Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm269921.pdf
FDA (2016) Guidance for Industry: Safety Considerations for Product Design to Minimize Medication Errors. http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm331810.pdf
USP Convention (2016) General Monograph <705> Quality Attributes of Tablets Labeled as Having a Functional Score. USP 39: 539-540
van der Steen K, Frijlink HW, Schipper CMA, Barends DM (2010) Prediction of the ease of subdivision of scored tablets from their physical parameters. AAPS Pharm. Sci. Tech. 11(1): 126-132
van Riet-Nales DA, Doeve ME, Nicia AE, Teerenstra S, Notenboom K, Hekster YA, van den Bernt BJF (2014) The accuracy, precision and sustainability of different techniques for tablet subdivision: Breaking by hand and the use of tablet splitters or a kitchen knife. Int. J. Pharm. 466: 44-51
van Santen E, Barends DM, Frijlink HW (2002) Breaking of scored tablets: a review. Eur. J. Pharm. Biopharm. 53: 139-145